Iniezione intratumorale di immunotossina anti-mesotelina LMB-100 con ipilimumab nel mesotelioma maligno

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

  1. Mesotelioma pleurico o peritoneale maligno confermato istologicamente non suscettibile di resezione chirurgica potenzialmente curativa. La diagnosi sarà confermata dal Laboratorio di Patologia, CCR, NCI.
  2. Il tumore deve avere un'istologia epitelioide determinata dal Laboratorio di Patologia dell'NCI. Se il paziente ha istologia bifasica, la componente epitelioide deve essere >50%

  3. Avere fornito un campione di tessuto tumorale archiviato o essere in grado di fornire una biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferite al tessuto archiviato.

     Nota: se si inviano vetrini tagliati non colorati, i vetrini appena tagliati devono essere inviati al laboratorio di analisi entro 14 giorni dalla data in cui i vetrini sono stati tagliati.

  4. Avere una malattia localmente accessibile da adattare all'iniezione intratumorale di LMB-100.
  5. Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1. Le lesioni in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
  6. I soggetti devono aver ricevuto una precedente terapia del punto di controllo immunitario con inibitori anti-PD-1/PD-L1 da soli o in combinazione con anticorpi bloccanti anti-CTLA4, nonché chemioterapia a base di platino.
  7. Età >= 18 anni.
  8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia in studio.

  9. Avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

     Sistema e valore di laboratorio

     Ematologico

     emoglobina >= 9 g/dL(a)

     conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL

     piastrine >= 100.000/mcL

     Epatico

     bilirubina totale

     AST e ALT

     Renale

     Creatinina = 50 ml/min per partecipante con livelli di creatinina; > 1,5 volte l'ULN istituzionale

     Coagulazione

     Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT); Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT):

     ALT (SGPT)=alanina aminotransferasi (transaminasi sierica glutammico piruvica); AST (SGOT)=aspartato aminotransferasi (transaminasi sierica glutammica ossalacetica); GFR=velocità di filtrazione glomerulare; ULN=limite superiore della norma.

     1. I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane.
     2. La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.
  10. Deve avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra >50%.
  11. Gli effetti di LMB-100 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché ipilimumab è un agente di categoria C, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) durante la terapia in studio e per quattro mesi dopo l'ultima dose di terapia di studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
  12. Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 3 settimane prima dell'inizio della terapia in studio.

   Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 3 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale. I pazienti con dispositivi attivi saranno esclusi dallo studio

2. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima dell'inizio della terapia in studio.
3. Ha problemi sistemici attivi come diatesi emorragica o infezioni attive
4. Presenza di un versamento pericardico clinicamente significativo
5. Presenta grave ipersensibilità (>= Grado 3) alle terapie anti-CTLA4 e/o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
6. - Ha ricevuto una precedente radioterapia nel sito di somministrazione locale
7. Soggetti che hanno ricevuto LMB-100 in precedenza
8. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 3 settimane prima dell'inizio della terapia in studio. Sono idonei i pazienti che hanno ricevuto in precedenza anticorpi anti-PD-1/PD-L1 o CTLA4. Qualsiasi tossicità correlata a questi agenti deve essersi risolta al grado 1 e non devono essere in terapia immunosoppressiva sistemica (sono consentite dosi fisiologiche di steroidi).
9. - Ha ricevuto una precedente radioterapia in un sito diverso dalla lesione target entro 2 settimane prima dell'inizio della terapia in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un washout di 1 settimana per le radiazioni palliative (
10. Non si è ripreso da tutti gli eventi avversi dovuti a precedenti terapie a
11. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'inizio della terapia in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist(R)) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
12. Sta ricevendo anticoagulanti terapeutici. I pazienti che ricevono anticoagulanti profilattici possono essere ammissibili se, secondo il team dello studio, l'anticoagulazione può essere interrotta durante il periodo di somministrazione di LMB-100 e biopsie tumorali
13. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia in studio.
14. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
15. Ha un intervallo QTcF >480 millisecondi
16. Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale (ILD) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/ILD in corso
17. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare , ad avviso del ricercatore curante.
18. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
19. Una donna in età fertile che abbia un test di gravidanza positivo entro 72 ore prima dell'inizio della terapia in studio. Se si utilizza un test delle urine e il test risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Nota: nel caso in cui siano trascorse 72 ore tra il test di gravidanza di screening e la prima dose del trattamento in studio, deve essere eseguito un altro test di gravidanza (urina o siero) e deve risultare negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il farmaco in studio.
20. - È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento di prova. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché LMB-100 + ipilimumab sono agenti con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con LMB-100 + ipilimumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con LMB-100 + ipilimumab. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
21. I pazienti HIV positivi saranno esclusi a causa della preoccupazione teorica che il grado di soppressione immunitaria associato al trattamento possa determinare la progressione dell'infezione da HIV.
22. Positivo per l'infezione da virus dell'epatite B o C (definita come reattività all'antigene di superficie dell'epatite B) o attiva nota da virus dell'epatite C (definita come HCV RNA rilevato). o infezione attiva da HBV o HCV.
23. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 2 anni. Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che hanno subito una terapia potenzialmente curativa non sono escluse.
24. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.