Intratumor-Injektion von Anti-Mesothelin-Immunotoxin LMB-100 mit Ipilimumab bei malignem Mesotheliom

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Histologisch bestätigtes malignes Pleura- oder Peritonealmesotheliom, das einer potenziell kurativen chirurgischen Resektion nicht zugänglich ist. Die Diagnose wird vom Labor für Pathologie, CCR, NCI bestätigt.
  2. Der Tumor muss eine epitheloide Histologie aufweisen, die vom Labor für Pathologie am NCI bestimmt wurde. Wenn der Patient eine biphasische Histologie hat, muss die epitheloide Komponente > 50 % sein

  3. Haben eine archivierte Tumorgewebeprobe bereitgestellt oder sind in der Lage, eine neu erhaltene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer zuvor nicht bestrahlten Tumorläsion bereitzustellen. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden Objektträgern vorgezogen. Neu entnommene Biopsien werden archiviertem Gewebe vorgezogen.

     Hinweis: Wenn Sie ungefärbte geschnittene Objektträger einsenden, sollten neu geschnittene Objektträger innerhalb von 14 Tagen nach dem Datum des Schnitts an das Testlabor gesendet werden.

  4. Haben Sie eine lokal zugängliche Erkrankung, die für die intratumorale Injektion von LMB-100 geeignet ist.
  5. Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben. Läsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
  6. Die Probanden müssen zuvor eine Immun-Checkpoint-Therapie mit Anti-PD-1/PD-L1-Inhibitoren allein oder in Kombination mit Anti-CTLA4-blockierenden Antikörpern sowie eine platinbasierte Chemotherapie erhalten haben.
  7. Alter >= 18 Jahre.
  8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1. Die Bewertung des ECOG muss innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studientherapie durchgeführt werden.

  9. Eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

     System- und Laborwert

     Hämatologisch

     Hämoglobin >= 9 g/dl(a)

     absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl

     Blutplättchen >= 100.000/μl

     Leber

     Gesamt-Bilirubin

     AST und ALT

     Nieren

     Kreatinin = 50 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininwerten; > 1,5 x institutioneller ULN

     Gerinnung

     International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT); Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT):

     ALT (SGPT) = Alanin-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase); AST (SGOT) = Aspartat-Aminotransferase (Serum-Glutaminsäure-Oxalacetat-Transaminase); GFR = glomeruläre Filtrationsrate; ULN=obere Grenze des Normalen.

     1. Die Kriterien müssen ohne Erythropoietin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein.
     2. Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.
  10. Muss eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 50 % haben.
  11. Die Auswirkungen von LMB-100 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Ipilimumab ein Wirkstoff der Kategorie C ist, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, während der Studientherapie und für vier Monate nach der letzten Dosis von Studientherapie. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
  12. Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studientherapie ein Prüfgerät verwendet.

   Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 3 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist. Patienten mit aktiven Geräten werden von der Studie ausgeschlossen

2. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Anzeichen einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne die Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor Beginn der Studientherapie.
3. Hat aktive systemische Probleme wie Blutungsneigung oder aktive Infektionen
4. Vorhandensein eines klinisch signifikanten Perikardergusses
5. Hat schwere Überempfindlichkeit (>=Grad 3) gegen Anti-CTLA4-Therapien und/oder einen ihrer Hilfsstoffe.
6. Hat eine vorherige Strahlentherapie am Ort der lokalen Verabreichung erhalten
7. Probanden, die zuvor LMB-100 erhalten haben
8. Hat innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studientherapie eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen. Patienten, die zuvor Anti-PD-1/PD-L1- oder CTLA4-Antikörper erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt. Jegliche Toxizität im Zusammenhang mit diesen Mitteln muss auf Grad 1 abgeklungen sein und sie dürfen nicht mit systemischen immunsuppressiven Therapien behandelt werden (physiologische Dosen von Steroiden sind zulässig).
9. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studientherapie eine vorherige Strahlentherapie an einer anderen Stelle als der Zielläsion erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung ist eine einwöchige Auswaschung zulässig (
10. Hat sich aufgrund früherer Therapien nicht von allen UE erholt
11. Hat innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist(R)) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
12. Erhält eine therapeutische Antikoagulation. Patienten, die eine prophylaktische Antikoagulation erhalten, können geeignet sein, wenn nach Ansicht des Studienteams die Antikoagulation während der Zeit der LMB-100-Verabreichung und der Tumorbiopsien gestoppt werden kann
13. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studientherapie.
14. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapien (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapien bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gelten nicht als Form der systemischen Behandlung.
15. Hat ein QTcF-Intervall >480 Millisekunden
16. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung (ILD), die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / ILD
17. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten , nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
18. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
19. Eine Frau im gebärfähigen Alter, die innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studientherapie einen positiven Schwangerschaftstest hat. Wenn die Verwendung eines Urintests und der Test positiv sind oder nicht als negativ bestätigt werden können, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Hinweis: Für den Fall, dass zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis der Studienbehandlung 72 Stunden vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und negativ sein, damit die Patientin mit der Behandlung mit der Studienmedikation beginnen kann.
20. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da LMB-100 + Ipilimumab Wirkstoffe mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit LMB-100 + Ipilimumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit LMB-100 + Ipilimumab behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
21. HIV-positive Patienten werden aufgrund theoretischer Bedenken ausgeschlossen, dass das Ausmaß der mit der Behandlung verbundenen Immunsuppression zu einem Fortschreiten der HIV-Infektion führen kann.
22. Positiv für Hepatitis B oder C (definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen-reaktiv) oder bekanntermaßen aktive Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als HCV-RNA-nachweisbar). oder aktive HBV- oder HCV-Infektion.
23. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 2 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, sind nicht ausgeschlossen.
24. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.