Intratumor injeksjon av anti-mesothelin immunotoksin LMB-100 med ipilimumab i ondartet mesothelioma

• INKLUSJONSKRITERIER:

  1. Histologisk bekreftet ondartet pleural eller peritoneal mesothelioma ikke mottagelig for potensielt kurativ kirurgisk reseksjon. Diagnosen vil bli bekreftet av Laboratory of Pathology, CCR, NCI.
  2. Tumor må ha epithelioid histologi bestemt av Laboratory of Pathology ved NCI. Hvis pasienten har bifasisk histologi, må epiteloidkomponenten være >50 %

  3. Har gitt arkivprøve av tumorvev eller i stand til å gi nylig innhentet kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon som ikke tidligere er bestrålt. Formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) vevsblokker foretrekkes fremfor objektglass. Nyinnhentede biopsier foretrekkes fremfor arkivert vev.

     Merk: Hvis du sender inn ufargede, kuttede objektglass, skal nyklippede objektglass sendes til testlaboratoriet innen 14 dager fra datoen skjæringen er klippet.

  4. Har sykdom lokalt tilgjengelig sykdom som er egnet for intratumoral injeksjon av LMB-100.
  5. Har målbar sykdom basert på RECIST 1.1. Lesjoner i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom det er påvist progresjon i slike lesjoner.
  6. Forsøkspersonene må ha mottatt immunsjekkpunktbehandling med anti-PD-1/PD-L1-hemmere alene eller i kombinasjon med anti-CTLA4-blokkerende antistoffer, samt platinabasert kjemoterapi.
  7. Alder >= 18 år.
  8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1. ECOG skal evalueres innen 28 dager før oppstart av studieterapi.

  9. Ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

     System- og laboratorieverdi

     Hematologisk

     hemoglobin >= 9 g/dL(a)

     absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL

     blodplater >= 100 000/mcL

     Hepatisk

     totalt bilirubin

     AST og ALT

     Nyre

     Kreatinin = 50 ml/min for deltaker med kreatininnivåer; > 1,5 X institusjonell ULN

     Koagulasjon

     Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT); Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT):

     ALT (SGPT) = alaninaminotransferase (serumglutamisk pyrodruesyretransaminase); AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase); GFR = glomerulær filtrasjonshastighet; ULN=øvre normalgrense.

     1. Kriteriene må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten pakkede røde blodlegemer (pRBC) transfusjon innen de siste 2 ukene.
     2. Kreatininclearance (CrCl) bør beregnes per institusjonell standard.
  10. Må ha venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >50 %.
  11. Effekten av LMB-100 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi ipilimumab er et kategori C-middel, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon, avholdenhet) mens de er på studiebehandling og i fire måneder etter siste dose av studieterapi. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
  12. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

1. Deltar for tiden i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt et undersøkelsesapparat innen 3 uker før oppstart av studieterapi.

   Merk: Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 3 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel. Pasienter med aktive enheter vil bli ekskludert fra studien

2. Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildediagnostikk (merk at gjentatt avbildning bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling for minst 14 dager før oppstart av studieterapi.
3. Har aktive systemiske problemer som blødende diatese eller aktive infeksjoner
4. Tilstedeværelse av en klinisk signifikant perikardiell effusjon
5. Har alvorlig overfølsomhet (>=grad 3) anti-CTLA4-behandlinger og/eller noen av deres hjelpestoffer.
6. Har mottatt tidligere strålebehandling til stedet for lokal administrasjon
7. Forsøkspersoner som har mottatt LMB-100 tidligere
8. Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 3 uker før oppstart av studieterapi. Pasienter som tidligere har mottatt anti-PD-1/PD-L1 eller CTLA4 antistoffer er kvalifisert. Eventuell toksisitet relatert til disse midlene må ha gått ned til grad 1, og de må ikke være på systemisk immunsuppressiv behandling (fysiologiske doser av steroider er tillatt).
9. Har mottatt tidligere strålebehandling til et annet sted enn mållesjon innen 2 uker før oppstart av studieterapi. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (
10. Har ikke kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere terapier til
11. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før oppstart av studiebehandling. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist(R)) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
12. Får terapeutisk antikoagulasjon. Pasienter som får profylaktisk antikoagulasjon kan være kvalifisert dersom etter studieteamets oppfatning kan antikoagulasjon stoppes i løpet av tiden for administrering av LMB-100 og tumorbiopsier
13. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før oppstart av studieterapi.
14. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
15. Har et QTcF-intervall >480 millisekunder
16. Har en historie med (ikke-infeksiøs) pneumonitt/interstitiell lungesykdom (ILD) som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/ILD
17. Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse for å delta , etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
18. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
19. En kvinne i fertil alder som har en positiv graviditetstest innen 72 timer før oppstart av studieterapi. Hvis bruk av urinprøve og test positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. Merk: i tilfelle det har gått 72 timer mellom screening-graviditetstesten og første dose av studiebehandlingen, må en ny graviditetstest (urin eller serum) utføres og må være negativ for at forsøkspersonen skal begynne å få studiemedisin.
20. Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 4 måneder etter siste dose av prøvebehandlingen. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi LMB-100 + ipilimumab er midler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med LMB-100 + ipilimumab, bør amming avbrytes hvis moren behandles med LMB-100 + ipilimumab. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
21. HIV-positive pasienter vil bli ekskludert på grunn av en teoretisk bekymring for at graden av immunsuppresjon forbundet med behandlingen kan føre til progresjon av HIV-infeksjon.
22. Positiv for hepatitt B eller C (definert som hepatitt B overflateantigen reaktiv) eller kjent aktivt hepatitt C virus (definert som HCV RNA påvist) infeksjon. eller aktiv HBV- eller HCV-infeksjon.
23. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 2 årene. Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ (f.eks. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke utelukket.
24. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.