Isatuximabe, Carfilzomibe e Pomalidomida para o Tratamento de Mieloma Múltiplo Recidivante ou Refratário

Critério de inclusão:

• O participante ou representante legalmente autorizado (LAR) deve fornecer consentimento informado por escrito antes que qualquer procedimento ou intervenção específica do estudo seja realizado
• Os participantes devem ter >= 18 anos de idade
• Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de mieloma múltiplo (MM), conforme definido pelos critérios do International Myeloma Working Group (IMWG) de 2016

• Mieloma múltiplo recidivante ou refratário, definido como um ou mais dos seguintes critérios:

  • Não responde à terapia mais recente (doença estável ou doença progressiva [DP] durante o tratamento) ou
  • Progressão da doença dentro de 60 dias após a descontinuação da terapia mais recente

• O participante recebeu pelo menos 1 linha de terapia anterior.

  • A exposição prévia ao inibidor de proteassoma é permitida, com um período de washout de 2 semanas a partir da última dose
  • A exposição prévia à terapia com drogas imunomoduladoras imida (IMiD) (lenalidomida, pomalidomida ou talidomida) é permitida, com um período de washout de 2 semanas a partir da última dose
  • O tratamento prévio com terapia anti-CD38 (por exemplo, daratumumabe) é permitido, após um período de washout de 6 meses desde a última dose

• Doença mensurável com pelo menos um dos seguintes:

  • Pico de imunoglobulina monoclonal na eletroforese de proteínas séricas >= 0,5 g/dL
  • Pico de imunoglobulina monoclonal na urina >= 200 mg/24 horas
  • Cadeia leve livre (FLC) envolvida >= 10 mg/dL e uma relação FLC sérica anormal (isto é, < 0,26 ou > 1,65)
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• A toxicidade relacionada a terapias anteriores que, na opinião do investigador, poderia piorar potencialmente com a terapia anti-CD38 deve ser resolvida até o valor basal ou abaixo do grau 1
• Expectativa de vida prevista de pelo menos 6 meses (a critério do investigador)
• Sem contra-indicação para receber tromboprofilaxia para pomalidomida

• Os pacientes devem ter função normal da medula e dos órgãos, conforme definido por:

  • Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/uL
  • Plaquetas >= 75.000/uL
  • Concentração de hemoglobina >= 8,0 g/dL nos 14 dias anteriores ao registro. Os pacientes podem ter recebido transfusão se houver mais de 7 dias antes do registro

  • Deve ter função hepática adequada, conforme definido por:

    • Bilirrubina total = < 2 x limites superiores institucionais do normal (IULN)
    • Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) = < 2 x IULN

  • Deve ter função renal adequada, conforme definido por:

    • Depuração de creatinina (CrCl) de >= 30 mL/min, medida por coleta de urina de 24 horas ou estimada pela fórmula de Cockcroft e Gault. O valor da creatinina sérica utilizado no cálculo deve ter sido obtido até 35 dias antes do registro.
    • Para pacientes com depuração de creatinina dentro da faixa de 30-45 mL/min, a estabilidade (ou seja, sem deterioração) deve ser demonstrada durante um período de 8 semanas antes da inclusão no estudo
• Fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) por ecocardiograma >= 40% dentro de 35 dias antes de iniciar o tratamento do estudo
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 14 dias antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de gravidez na urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez no soro
• Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar (FOCBP) devem concordar em usar métodos altamente eficazes de contracepção durante o estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. FOCBP são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano sem uma causa médica alternativa
• Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar um método adequado de contracepção começando com a primeira dose da terapia do estudo até 3 meses após a última dose do medicamento do estudo

Critério de exclusão:

• macroglobulinemia de Waldenstrom
• Mieloma múltiplo do subtipo imunoglobulina M (IgM)
• Síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas)
• Leucemia de células plasmáticas (> 2,0 x 10^9/L células plasmáticas circulantes por diferencial padrão)
• Síndrome mielodisplásica
• Participantes com amiloidose conhecida ou suspeita
• Indivíduos refratários ao tratamento prévio com carfilzomibe ou pomalidomida
• Intolerância levando à descontinuação de carfilzomibe ou pomalidomida
• Transplante alogênico prévio de células-tronco
• Segunda malignidade que requer tratamento concomitante ou aquelas com malignidades não hematológicas (exceto cânceres de pele não melanoma). O câncer tratado com intenção curativa < 5 anos antes não será permitido, a menos que aprovado pelo investigador principal (PI). Câncer tratado com intenção curativa > 5 anos antes é permitido
• Quaisquer alergias ou hipersensibilidade conhecidas ao isatuximabe ou outras terapias com anticorpos monoclonais e pré-medicação necessária
• História conhecida de alergia ao Captisol (um derivado da ciclodextrina usado para solubilizar o carfilzomibe)
• Hipersensibilidade a qualquer um dos componentes da terapia em estudo que não seja passível de pré-medicação com esteróides e bloqueadores H2

• O participante recebeu quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas farmacocinéticas do tratamento, o que for mais longo, da primeira dose da medicação do estudo. Período de wash-out da terapia anti-CD38 anterior (por exemplo, Daratumumab) é de 6 meses antes da primeira dose da medicação do estudo.

  • Exceção: O uso de emergência de um curso curto de corticosteroides (equivalente a dexametasona 40 mg por dia por no máximo 4 dias) antes do tratamento não é uma barreira à elegibilidade
• O participante foi submetido a transplante autólogo de células-tronco dentro de 90 dias após a primeira dose da medicação do estudo

• Eventos adversos contínuos relacionados a uma terapia antimieloma administrada anteriormente (incluindo radioterapia) >= grau 1

  • Exceção: participantes potenciais com =< grau 2 de neuropatia podem, a critério do investigador, se qualificar para o estudo
• Doença autoimune ativa, exceto vitiligo ou hipotireoidismo
• Uso ativo e contínuo de esteroides, exceto para tratamentos não absorvidos sistemicamente (como terapia com esteroides tópicos ou inalatórios para asma, doença pulmonar obstrutiva crônica [DPOC], rinite alérgica ou condições dermatológicas) e o uso emergencial de corticosteroides descritos acima
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Infecção sistêmica contínua ou ativa
• Soropositivo para o vírus da hepatite B (HBV) definido por um teste positivo para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg). Indivíduos com infecção resolvida (ou seja, indivíduos que são HBsAg negativos, mas positivos para anticorpos para o antígeno central da hepatite B [anti-HBc] e/ou anticorpos para o antígeno de superfície da hepatite B [anti-HBs]) devem ser rastreados usando cadeia de polimerase em tempo real (PCR) medição dos níveis de ácido desoxirribonucléico (DNA) do vírus da hepatite B. Aqueles que são PCR positivos serão excluídos. Exceção: Indivíduos com achados sorológicos sugestivos de vacinação contra o VHB (positividade anti-HBs como único marcador sorológico) E uma história conhecida de vacinação anterior contra o VHB não precisam ser testados para DNA do VHB por PCR
• Soropositivo para o vírus da hepatite C (HCV) (exceto no cenário de resposta virológica sustentada, definida como aviremia pelo menos 12 semanas após o término da terapia antiviral)
• Evidência de condições cardiovasculares não controladas atuais, incluindo hipertensão não controlada, arritmias cardíacas não controladas, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV), hipertensão pulmonar, angina instável ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
• O participante recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo
• Uma história de pneumonite não infecciosa que exigiu tratamento com esteróides ou pneumonite atual
• Diagnóstico de imunodeficiência ou tratamento com qualquer forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose da medicação do estudo
• Grávida ou amamentando
• Quaisquer condições médicas ou psiquiátricas que, na opinião do PI, impeçam a participação segura no protocolo