Изатуксимаб, карфилзомиб и помалидомид для лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы

Критерии включения:

• Участник или законный представитель (LAR) должен предоставить письменное информированное согласие до выполнения каких-либо конкретных процедур или вмешательств в рамках исследования.
• Участники должны быть >= 18 лет
• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз множественной миеломы (ММ) в соответствии с критериями Международной рабочей группы по миеломе (IMWG) 2016 г.

• Рецидивирующая или рефрактерная множественная миелома, определяемая как наличие одного или нескольких из следующих признаков:

  • Отсутствие ответа на самую последнюю терапию (стабильное заболевание или прогрессирующее заболевание [PD] во время лечения) или
  • Прогрессирование заболевания в течение 60 дней после прекращения последней терапии

• Участник получил как минимум 1 линию предшествующей терапии.

  • Допускается предварительное воздействие ингибитора протеасом с 2-недельным периодом вымывания после последней дозы.
  • Разрешено предварительное лечение иммуномодулирующими имидными препаратами (IMiD) (леналидомид, помалидомид или талидомид) с 2-недельным периодом вымывания после последней дозы.
  • Предварительное лечение анти-CD38 терапией (например, даратумумабом) разрешено после 6-месячного периода вымывания после последней дозы.

• Поддающееся измерению заболевание, по крайней мере, с одним из следующих признаков:

  • Пик моноклонального иммуноглобулина при электрофорезе белков сыворотки >= 0,5 г/дл
  • Выброс моноклонального иммуноглобулина в моче >= 200 мг/24 часа
  • Вовлеченные свободные легкие цепи (СЛЦ) >= 10 мг/дл и аномальное соотношение СЛЦ в сыворотке (т. е. < 0,26 или > 1,65)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 50%)
• Токсичность, связанная с предшествующей терапией, которая, по мнению исследователя, потенциально может ухудшиться при анти-CD38-терапии, должна быть разрешена до исходного уровня или ниже 1 степени.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 6 месяцев (по усмотрению исследователя)
• Нет противопоказаний к тромбопрофилактике для помалидомида

• Пациенты должны иметь нормальную функцию костного мозга и органов в соответствии с:

  • Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл
  • Тромбоциты >= 75 000/мкл
  • Концентрация гемоглобина >= 8,0 г/дл в течение 14 дней до регистрации. Пациенты могли получить переливание крови, если до регистрации прошло более 7 дней.

  • Должна быть адекватная функция печени, определяемая по:

    • Общий билирубин = < 2 x верхние пределы нормы (IULN)
    • Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2 x IULN

  • Должна быть адекватная функция почек, определяемая по:

    • Клиренс креатинина (CrCl) >= 30 мл/мин, измеренный с помощью 24-часового сбора мочи или рассчитанный по формуле Кокрофта и Голта. Значение креатинина сыворотки, используемое в расчетах, должно быть получено в течение 35 дней до регистрации.
    • Для пациентов с клиренсом креатинина в пределах 30–45 мл/мин стабильность (т. е. отсутствие ухудшения) должна быть продемонстрирована в течение 8 недель до включения в исследование.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по эхокардиограмме >= 40% в течение 35 дней до начала исследуемого лечения
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 14 дней до получения первой дозы исследуемого препарата. Если тест мочи на беременность положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется тест на беременность сыворотки.
• Участницы женского пола детородного возраста (FOCBP) должны дать согласие на использование высокоэффективного(ых) метода(ов) контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. FOCBP - это те, кто не был хирургически стерилизован или у которых не было менструаций в течение > 1 года без альтернативной медицинской причины.
• Участники мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемого препарата и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• макроглобулинемия Вальденстрема
• Множественная миелома иммуноглобулинового М (IgM) подтипа
• Синдром POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок и кожные изменения)
• Плазмоклеточный лейкоз (> 2,0 x 10 ^ 9 / л циркулирующих плазматических клеток по стандартному дифференциалу)
• Миелодиспластический синдром
• Участники с известным или подозреваемым амилоидозом
• Лица, которые не поддаются предшествующему лечению карфилзомибом или помалидомидом.
• Непереносимость, приводящая к прекращению приема карфилзомиба или помалидомида.
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток
• Второе злокачественное новообразование, требующее одновременного лечения, или негематологические злокачественные новообразования (за исключением немеланомного рака кожи). Рак, леченный с лечебной целью менее 5 лет назад, не будет разрешен, если это не одобрено главным исследователем (PI). Разрешен рак, леченный с лечебной целью > 5 лет назад.
• Любая известная аллергия или гиперчувствительность к изатуксимабу или другой терапии моноклональными антителами и необходимая премедикация.
• Известный анамнез аллергии на каптизол (производное циклодекстрина, используемое для растворения карфилзомиба)
• Повышенная чувствительность к любому из компонентов исследуемой терапии, не поддающаяся премедикации стероидами и Н2-блокаторами.

• Участник прошел предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель или 5 фармакокинетических периодов полураспада первой дозы исследуемого препарата, в зависимости от того, что больше. Период вымывания предшествующей анти-CD38-терапии (например, даратумумаб) за 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.

  • Исключение: неотложное использование короткого курса кортикостероидов (эквивалент дексаметазона 40 мг в день в течение максимум 4 дней) перед лечением не является препятствием для соответствия критериям.
• Участник перенес аутологичную трансплантацию стволовых клеток в течение 90 дней после первой дозы исследуемого препарата.

• Текущие нежелательные явления, связанные с ранее назначаемой антимиеломной терапией (включая лучевую терапию) >= степени 1

  • Исключение: потенциальные участники с нейропатией =< степени 2 могут, по усмотрению исследователя, претендовать на участие в исследовании.
• Активное аутоиммунное заболевание, за исключением витилиго или гипотиреоза.
• Активное и постоянное использование стероидов, за исключением лечения несистемной абсорбции (например, ингаляционная или местная стероидная терапия при астме, хронической обструктивной болезни легких [ХОБЛ], аллергическом рините или дерматологических состояниях) и экстренного использования кортикостероидов, описанных выше.
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Текущая или активная системная инфекция
• Серопозитивный на вирус гепатита В (HBV), определяемый положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg). Субъекты с разрешившейся инфекцией (т. е. субъекты с отрицательным HBsAg, но положительным на антитела к ядерному антигену гепатита В [анти-HBc] и/или антитела к поверхностному антигену гепатита В [анти-HBs]) должны пройти скрининг с использованием полимеразной цепи в реальном времени. реакция (ПЦР) измерение уровня дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) вируса гепатита В. Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены. Исключение: Субъекты с серологическими данными, свидетельствующими о вакцинации против ВГВ (положительный результат на анти-HBs в качестве единственного серологического маркера) И известным анамнезом предшествующей вакцинации против ВГВ, не нуждаются в тестировании на ДНК ВГВ с помощью ПЦР.
• Серопозитивный на вирус гепатита С (HCV) (за исключением случаев устойчивого вирусологического ответа, определяемого как авиремия по крайней мере через 12 недель после завершения противовирусной терапии)
• Доказательства текущих неконтролируемых сердечно-сосудистых заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию, неконтролируемые сердечные аритмии, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), легочную гипертензию, нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев.
• Участник получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.
• Неинфекционный пневмонит в анамнезе, который требовал лечения стероидами, или текущий пневмонит.
• Диагностика иммунодефицита или лечение любой формой иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Беременные или кормящие грудью
• Любые медицинские или психические состояния, которые, по мнению ИП, препятствуют безопасному участию в протоколе.