Isatuximab, carfilzomib a pomalidomid pro léčbu relapsu nebo refrakterního mnohočetného myelomu

Kritéria pro zařazení:

• Účastník nebo zákonně zplnomocněný zástupce (LAR) musí poskytnout písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů nebo intervencí specifických pro studii
• Účastníci musí být starší 18 let
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza mnohočetného myelomu (MM) podle kritérií 2016 International Myelom Working Group (IMWG)

• Recidivující nebo refrakterní mnohočetný myelom, definovaný jako jeden nebo více z následujících:

  • Nereagující na poslední terapii (stabilní onemocnění nebo progresivní onemocnění [PD] během léčby), nebo
  • Progrese onemocnění do 60 dnů od ukončení poslední léčby

• Účastník absolvoval alespoň 1 linii předchozí terapie.

  • Předchozí expozice inhibitoru proteazomu je povolena s 2týdenním vymývacím obdobím od poslední dávky
  • Předchozí expozice imunomodulační imidové léčbě (IMiD) (lenalidomid, pomalidomid nebo thalidomid) je povolena s 2týdenním vymývacím obdobím od poslední dávky
  • Předchozí léčba anti-CD38 terapií (např. daratumumab) je povolena po 6měsíčním vymývacím období od poslední dávky

• Měřitelné onemocnění s alespoň jedním z následujících:

  • Nárůst monoklonálního imunoglobulinu na elektroforéze sérových proteinů >= 0,5 g/dl
  • Nárůst monoklonálního imunoglobulinu v moči >= 200 mg/24 hodin
  • Zapojený volný lehký řetězec (FLC) >= 10 mg/dl a abnormální poměr FLC v séru (tj. < 0,26 nebo > 1,65)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Toxicita související s předchozími terapiemi, která by se podle názoru zkoušejícího mohla potenciálně zhoršit terapií anti-CD38, by měla být vyřešena na výchozí hodnotu nebo nižší než stupeň 1
• Předpokládaná délka života minimálně 6 měsíců (dle uvážení zkoušejícího)
• Tromboprofylaxe pro pomalidomid není kontraindikována

• Pacienti musí mít normální funkci dřeně a orgánů, jak je definováno:

  • Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/ul
  • Krevní destičky >= 75 000/ul
  • Koncentrace hemoglobinu >= 8,0 g/dl během 14 dnů před registrací. Pacienti mohli dostat transfuzi, pokud byla více než 7 dní před registrací

  • Musí mít adekvátní funkci jater, jak je definováno:

    • Celkový bilirubin =< 2 x institucionální horní hranice normálu (IULN)
    • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 2 x IULN

  • Musí mít adekvátní funkci ledvin, jak je definováno:

    • Clearance kreatininu (CrCl) >= 30 ml/min, měřeno 24hodinovým sběrem moči nebo odhadem podle Cockcroftova a Gaultova vzorce. Hodnota sérového kreatininu použitá při výpočtu musí být získána do 35 dnů před registrací.
    • U pacientů s clearance kreatininu v rozmezí 30-45 ml/min musí být stabilita (tj. nezhoršující se) prokázána po dobu 8 týdnů před zařazením do studie
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) podle echokardiogramu >= 40 % během 35 dnů před zahájením léčby ve studii
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči během 14 dnů před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je těhotenský test z moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován těhotenský test v séru
• Účastnice ve fertilním věku (FOCBP) musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody(y) antikoncepce během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku. FOCBP jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nebyly bez menstruace déle než 1 rok bez alternativní lékařské příčiny
• Mužští účastníci musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku

Kritéria vyloučení:

• Waldenstromova makroglobulinémie
• Mnohočetný myelom subtypu imunoglobulinu M (IgM).
• POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny)
• Plasmacelulární leukémie (> 2,0 x 10^9/l cirkulujících plazmatických buněk standardním diferenciálem)
• Myelodysplastický syndrom
• Účastníci se známou nebo suspektní amyloidózou
• Jedinci, kteří jsou refrakterní na předchozí léčbu buď karfilzomibem nebo pomalidomidem
• Nesnášenlivost vedoucí k vysazení karfilzomibu nebo pomalidomidu
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk
• Druhá malignita vyžadující současnou léčbu nebo malignita s nehematologickými malignitami (kromě nemelanomové rakoviny kůže). Rakovina léčená s léčebným záměrem před < 5 lety nebude povolena, pokud nebude schválena hlavním zkoušejícím (PI). Rakovina léčená s léčebným záměrem před > 5 lety je povolena
• Jakékoli známé alergie nebo přecitlivělost na isatuximab nebo jiné terapie monoklonálními protilátkami a požadovaná premedikace
• Známá anamnéza alergie na Captisol (derivát cyklodextrinu používaný k solubilizaci karfilzomibu)
• Hypersenzitivita na kteroukoli složku studované terapie, která není vhodná pro premedikaci steroidy a H2 blokátory

• Účastník podstoupil předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů nebo 5 farmakokinetických poločasů léčby, podle toho, co je delší, první dávky studovaného léku. Vymývací období předchozí anti-CD38 terapie (např. daratumumab) je 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.

  • Výjimka: Nouzové použití krátké kúry kortikosteroidů (ekvivalent dexamethasonu 40 mg denně po dobu maximálně 4 dnů) před léčbou není překážkou způsobilosti.
• Účastník podstoupil autologní transplantaci kmenových buněk do 90 dnů od první dávky studijního léku

• Přetrvávající nežádoucí účinky související s dříve podávanou antimyelomovou terapií (včetně radiační terapie) >= stupeň 1

  • Výjimka: Potenciální účastníci s neuropatií =< stupně 2 se mohou podle uvážení zkoušejícího kvalifikovat do studie
• Aktivní autoimunitní onemocnění, kromě vitiliga nebo hypotyreózy
• Aktivní a trvalé užívání steroidů, s výjimkou nesystémově absorbované léčby (jako je inhalační nebo lokální léčba steroidy pro astma, chronickou obstrukční plicní nemoc [CHOPN], alergická rýma nebo dermatologické stavy) a nouzové použití kortikosteroidů popsaných výše
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Probíhající nebo aktivní systémová infekce
• Séropozitivní na virus hepatitidy B (HBV) definovaný pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg). Jedinci s vyřešenou infekcí (tj. jedinci, kteří jsou HBsAg negativní, ale pozitivní na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc] a/nebo protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B [anti-HBs]) musí být vyšetřeni pomocí polymerázového řetězce v reálném čase reakce (PCR) měření hladin deoxyribonukleové kyseliny (DNA) viru hepatitidy B. Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni. Výjimka: Subjekty se sérologickými nálezy naznačujícími očkování proti HBV (pozitivita anti-HBs jako jediný sérologický marker) A se známou anamnézou předchozího očkování proti HBV nemusí být testovány na HBV DNA pomocí PCR
• Séropozitivní na virus hepatitidy C (HCV) (s výjimkou setrvalé virologické odpovědi, definované jako avirémie alespoň 12 týdnů po dokončení antivirové terapie)
• Důkazy o současných nekontrolovaných kardiovaskulárních stavech, včetně nekontrolované hypertenze, nekontrolovaných srdečních arytmií, symptomatického městnavého srdečního selhání (New York Heart Association [NYHA] třída III nebo IV), plicní hypertenze, nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během posledních 6 měsíců
• Účastník dostal živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie
• Neinfekční pneumonitida v anamnéze, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo současná pneumonitida
• Diagnóza imunodeficience nebo léčba jakoukoli formou imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou studovaného léku
• Těhotné nebo kojící
• Jakékoli zdravotní nebo psychiatrické stavy, které by podle názoru PI znemožňovaly bezpečnou účast na protokolu