Isatuximab, Carfilzomib und Pomalidomid zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

• Der Teilnehmer oder gesetzlich bevollmächtigte Vertreter (LAR) muss eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, bevor studienspezifische Verfahren oder Interventionen durchgeführt werden
• Teilnehmer müssen >= 18 Jahre alt sein
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines multiplen Myeloms (MM) gemäß den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) von 2016

• Rezidiviertes oder refraktäres multiples Myelom, definiert als Erfüllung einer oder mehrerer der folgenden Bedingungen:

  • Reagiert nicht auf die letzte Therapie (stabile Erkrankung oder fortschreitende Erkrankung [PD] während der Behandlung) oder
  • Krankheitsprogression innerhalb von 60 Tagen nach Absetzen der letzten Therapie

• Der Teilnehmer hat mindestens 1 Linie der vorherigen Therapie erhalten.

  • Eine vorherige Exposition gegenüber Proteasom-Inhibitoren ist erlaubt, mit einer 2-wöchigen Auswaschphase ab der letzten Dosis
  • Eine vorherige Behandlung mit immunmodulatorischen Imid-Medikamenten (IMiD) (Lenalidomid, Pomalidomid oder Thalidomid) ist erlaubt, mit einer 2-wöchigen Auswaschphase ab der letzten Dosis
  • Eine vorherige Behandlung mit einer Anti-CD38-Therapie (z. B. Daratumumab) ist nach einer Auswaschphase von 6 Monaten nach der letzten Dosis zulässig

• Messbare Erkrankung mit mindestens einem der folgenden Punkte:

  • Monoklonaler Immunglobulin-Spike bei Serumproteinelektrophorese von >= 0,5 g/dL
  • Monoklonaler Immunglobulin-Spike im Urin von >= 200 mg/24 Stunden
  • Beteiligte freie Leichtkette (FLC) >= 10 mg/dl und ein anormales Serum-FLC-Verhältnis (d. h. < 0,26 oder > 1,65)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Therapien, die sich nach Ansicht des Prüfarztes durch eine Anti-CD38-Therapie potenziell verschlechtern würden, sollten auf den Ausgangswert oder weniger als Grad 1 behoben werden
• Voraussichtliche Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten (nach Ermessen des Prüfers)
• Keine Kontraindikation für eine Thromboseprophylaxe für Pomalidomid

• Die Patienten müssen eine normale Mark- und Organfunktion haben, wie definiert durch:

  • Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/uL
  • Blutplättchen >= 75.000/µL
  • Hämoglobinkonzentration von >= 8,0 g/dL innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung. Patienten können eine Transfusion erhalten haben, wenn diese länger als 7 Tage vor der Registrierung erfolgt ist

  • Muss eine ausreichende Leberfunktion haben, wie definiert durch:

    • Gesamtbilirubin = < 2 x institutionelle Obergrenzen des Normalwerts (IULN)
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2 x IULN

  • Muss über eine angemessene Nierenfunktion verfügen, wie definiert durch:

    • Kreatinin-Clearance (CrCl) von >= 30 ml/min, gemessen anhand einer 24-Stunden-Urinsammlung oder geschätzt anhand der Formel von Cockcroft und Gault. Der für die Berechnung verwendete Serumkreatininwert muss innerhalb von 35 Tagen vor der Registrierung ermittelt worden sein.
    • Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance im Bereich von 30–45 ml/min muss die Stabilität (d. h. keine Verschlechterung) über einen Zeitraum von 8 Wochen vor der Aufnahme in die Studie nachgewiesen werden
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) mittels Echokardiogramm >= 40 % innerhalb von 35 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben. Wenn der Urin-Schwangerschaftstest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter (FOCBP) müssen zustimmen, während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. FOCBP sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache keine Menstruation mehr hatten
• Männliche Teilnehmer müssen damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden

Ausschlusskriterien:

• Waldenstrom-Makroglobulinämie
• Multiples Myelom vom Subtyp Immunglobulin M (IgM).
• POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und Hautveränderungen)
• Plasmazell-Leukämie (> 2,0 x 10^9/l zirkulierende Plasmazellen nach Standarddifferential)
• Myelodysplastisches Syndrom
• Teilnehmer mit bekannter oder vermuteter Amyloidose
• Personen, die gegenüber einer vorherigen Behandlung mit Carfilzomib oder Pomalidomid refraktär sind
• Unverträglichkeit, die zum Absetzen von entweder Carfilzomib oder Pomalidomid führt
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation
• Zweite bösartige Erkrankungen, die eine gleichzeitige Behandlung erfordern, oder solche mit nicht-hämatologischen bösartigen Erkrankungen (außer nicht-melanozytären Hautkrebs). Krebs, der vor weniger als 5 Jahren mit kurativer Absicht behandelt wurde, ist nicht zulässig, es sei denn, er wurde vom Hauptprüfarzt (PI) genehmigt. Krebs, der vor > 5 Jahren mit kurativer Absicht behandelt wurde, ist zulässig
• Alle bekannten Allergien oder Überempfindlichkeit gegen Isatuximab oder andere monoklonale Antikörpertherapien und erforderliche Prämedikation
• Bekannte Vorgeschichte einer Allergie gegen Captisol (ein Cyclodextrin-Derivat, das zur Solubilisierung von Carfilzomib verwendet wird)
• Überempfindlichkeit gegen eine der Komponenten der Studientherapie, die nicht für eine Prämedikation mit Steroiden und H2-Blockern geeignet ist

• Der Teilnehmer hat innerhalb von 2 Wochen oder 5 pharmakokinetischen Halbwertszeiten der Behandlung, je nachdem, was länger ist, der ersten Dosis der Studienmedikation eine vorherige Chemotherapie, gezielte niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie erhalten. Auswaschphase einer vorangegangenen Anti-CD38-Therapie (z. Daratumumab) 6 Monate vor der ersten Dosis der Studienmedikation.

  • Ausnahme: Die Notfallanwendung einer kurzen Behandlung mit Kortikosteroiden (entsprechend 40 mg Dexamethason pro Tag für maximal 4 Tage) vor der Behandlung stellt kein Hindernis für die Eignung dar
• Der Teilnehmer hat sich innerhalb von 90 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikation einer autologen Stammzelltransplantation unterzogen

• Andauernde Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer zuvor verabreichten Antimyelomtherapie (einschließlich Strahlentherapie) >= Grad 1

  • Ausnahme: Potenzielle Teilnehmer mit Neuropathie =< Grad 2 können sich nach Ermessen des Prüfarztes für die Studie qualifizieren
• Aktive Autoimmunerkrankung, außer Vitiligo oder Hypothyreose
• Aktive und andauernde Anwendung von Steroiden, mit Ausnahme von nicht systemisch resorbierbaren Behandlungen (wie inhalative oder topische Steroidtherapie bei Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung [COPD], allergischer Rhinitis oder dermatologischen Erkrankungen) und die oben beschriebene Notfallanwendung von Kortikosteroiden
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Laufende oder aktive systemische Infektion
• Seropositiv für das Hepatitis-B-Virus (HBV), definiert durch einen positiven Test auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg). Patienten mit abgeklungener Infektion (d. h. Patienten, die HBsAg-negativ, aber positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-B-Kernantigen [Anti-HBc] und/oder Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [Anti-HBs] sind) müssen mit Echtzeit-Polymerase-Kette gescreent werden Reaktion (PCR) Messung der Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Spiegel. Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Ausnahme: Personen mit serologischen Befunden, die auf eine HBV-Impfung hindeuten (Anti-HBs-Positivität als einziger serologischer Marker) UND einer bekannten Vorgeschichte einer früheren HBV-Impfung, müssen nicht auf HBV-DNA durch PCR getestet werden
• Seropositiv für das Hepatitis-C-Virus (HCV) (außer bei anhaltendem virologischem Ansprechen, definiert als Avirämie mindestens 12 Wochen nach Abschluss der antiviralen Therapie)
• Hinweise auf aktuelle unkontrollierte kardiovaskuläre Zustände, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierter Herzrhythmusstörungen, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV), pulmonaler Hypertonie, instabiler Angina oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten
• Eine Vorgeschichte von nicht infektiöser Pneumonitis, die eine Behandlung mit Steroiden erforderte, oder aktuelle Pneumonitis
• Diagnose einer Immunschwäche oder Behandlung mit irgendeiner Form von immunsuppressiver Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation
• Schwanger oder stillend
• Alle medizinischen oder psychiatrischen Bedingungen, die nach Ansicht des PI eine sichere Teilnahme am Protokoll ausschließen würden