Ipilimumabe e Nivolumabe para o Tratamento do Melanoma Metastático Irressecável Estágio III-IV

Critério de inclusão:

• Idade >=18 anos
• TODOS os pacientes com doença mensurável

• Coorte de descalonamento de dose: diagnóstico confirmado de melanoma metastático irressecável estágio III ou IV, atendendo a um dos seguintes critérios:

  • Progrediu após pelo menos uma linha de terapia aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) (inibidor do ponto de controle imunológico [ICI] ou terapia direcionada)
  • Doença recorrente após ressecção cirúrgica inicial (pode ou não ter recebido terapia adjuvante)
  • Melanoma metastático em trânsito recém-diagnosticado ou recorrente (pode ou não ser virgem de tratamento)
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL (obtida =< 15 dias antes do registro)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 (obtida =< 15 dias antes do registro)
• Contagem de plaquetas >= 75.000/mm^3 (obtida =< 15 dias antes do registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (obtida =< 15 dias antes do registro)
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato transaminase (AST) =< 3,0 x LSN (obtido =< 15 dias antes do registro)
• Creatinina sérica =< 2,0 x LSN (obtida =< 15 dias antes do registro)
• Clearance de creatinina calculado >= 40 ml/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault (obtido =< 15 dias antes do registro)
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada institucional (INR)/tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) =< 1,5 x LSN OU se o paciente estiver recebendo terapia anticoagulante INR ou aPTT estiver dentro da meta de terapia (obtida =< 15 dias antes do registro )
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Teste de gravidez negativo feito =< 7 dias antes do registro, apenas para pessoas com potencial para engravidar
• Pessoas capazes de engravidar OU capazes de gerar uma criança devem estar dispostas a usar um método contraceptivo adequado durante o tratamento e por 180 dias (6 meses) após a última dose de tratamento neste estudo
• Fornecer consentimento informado por escrito
• Pacientes inscritos em Rochester, Minnesota (MN), APENAS: Disposição para fornecer amostras de sangue obrigatórias para pesquisa correlativa
• Disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a Fase de Monitoramento Ativo do estudo)

Critério de exclusão:

• Locais metastáticos que drenam fluido linfático para leitos nodais que não são passíveis de infusão linfática

  • Locais de metástases limitados apenas à cabeça e pescoço
  • Locais de doença metastática limitados aos pulmões e/ou linfonodos hilares
• Melanoma uveal metastático

• Qualquer um dos seguintes porque este estudo envolve um agente experimental cujos efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos:

  • pessoas grávidas
  • Pessoas de enfermagem
  • Pessoas com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados
  • Pessoas que esperam conceber ou ter filhos durante o estudo ou dentro de 180 dias (6 meses) após o último tratamento neste estudo

• Metástases ativas do sistema nervoso central (SNC) não tratadas previamente

  • NOTA: pacientes com histórico de metástases do SNC previamente tratadas, sem evidência de progressão por pelo menos 12 semanas serão permitidos
  • NOTA: pacientes com metástases leptomeníngeas não são elegíveis

• Qualquer uma das seguintes terapias anteriores:

  • Transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH)
  • Transplante de órgãos sólidos
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para a entrada neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos

• Pacientes imunocomprometidos e pacientes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e atualmente recebendo terapia antirretroviral.

  • NOTA: Pacientes sabidamente HIV positivos, mas sem evidência clínica de um estado imunocomprometido, são elegíveis para este ensaio

• Doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico < 2 anos antes do registro, história documentada de doença autoimune grave ou síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou drogas imunossupressoras. NOTA: Exceções são permitidas para as seguintes condições:

  • Vitiligo
  • Asma/atopia infantil resolvida
  • Uso intermitente de broncodilatadores ou esteroides inalatórios
  • Esteróides diários na dose de =< 10 mg de prednisona (ou equivalente)
  • Injeções locais de esteroides
  • Hipotireoidismo estável em terapia de reposição
  • Diabetes mellitus estável em terapia (com ou sem insulina)
  • síndrome de Sjogren
  • Terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) que não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

  • Infecção contínua ou ativa que requer terapia sistêmica
  • Doença pulmonar intersticial
  • Condições gastrointestinais graves e crônicas associadas a diarreia (por exemplo, doença de Crohn ou outras)
  • História conhecida de hepatite B (isto é, antígeno de superfície [HBsAg] positivo conhecido do vírus da hepatite B [HBV] reativo)
  • Hepatite C ativa conhecida (ou seja, positivo para vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucleico [RNA] detectado por reação em cadeia da polimerase [PCR])
  • Tuberculose ativa conhecida (TB)
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de peito instável
  • Arritmia cardíaca instável ou
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo (por exemplo, abuso conhecido de substâncias)
• Receber qualquer outro agente em investigação que possa ser considerado como tratamento para a neoplasia primária
• História de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais ou hipersensibilidade conhecida à intervenção do estudo ou seus excipientes, corante indocianina verde (ICG) ou iodo
• História prévia de evento adverso relacionado ao sistema imunológico de grau 4 (irAE) com terapia anterior de injeção intracavernosa (ICI) ou falha na recuperação (<grau 1) de evento(s) adverso(s) relacionado(s) imunológico(s) de tratamento anterior com ICI

• Qualquer uma das seguintes terapias antes do registro:

  • Quimioterapia = < 28 dias
  • Imunoterapia = < 28 dias
  • Terapias direcionadas (por exemplo, dabrafenibe) = < 21 dias
  • Outros agentes em investigação = < 28 dias
  • Radioterapia = < 14 dias
  • Pequeno procedimento cirúrgico ou intervencionista = < 7 dias
  • Grande procedimento cirúrgico = < 21 dias