Ipilimumab e Nivolumab per il trattamento del melanoma metastatico non resecabile in stadio III-IV

Criterio di inclusione:

• Età >=18 anni
• TUTTI i pazienti con malattia misurabile

• Coorte di riduzione della dose: diagnosi confermata di melanoma metastatico in stadio III o IV non resecabile, che soddisfa uno dei seguenti criteri:

  • Progressione dopo almeno una linea di terapia approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) (inibitore del checkpoint immunitario [ICI] o terapia mirata)
  • Malattia ricorrente dopo resezione chirurgica iniziale (può o meno aver ricevuto terapia adiuvante)
  • Melanoma metastatico in transito di nuova diagnosi o ricorrente (può o meno essere naive al trattamento)
• Emoglobina >= 8,0 g/dL (ottenuta =< 15 giorni prima della registrazione)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 (ottenuta =< 15 giorni prima della registrazione)
• Conta piastrinica >= 75.000/mm^3 (ottenuta =< 15 giorni prima della registrazione)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (ottenuto = < 15 giorni prima della registrazione)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) =< 3,0 x ULN (ottenuto =< 15 giorni prima della registrazione)
• Creatinina sierica = < 2,0 x ULN (ottenuta = < 15 giorni prima della registrazione)
• Clearance della creatinina calcolata >= 40 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (ottenuta =< 15 giorni prima della registrazione)
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato istituzionale (INR)/tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN OPPURE se il paziente è in terapia anticoagulante INR o aPTT rientra nell'intervallo target della terapia (ottenuto =< 15 giorni prima della registrazione )
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
• Test di gravidanza negativo eseguito =< 7 giorni prima della registrazione, solo per le persone in età fertile
• Le persone in grado di iniziare una gravidanza OPPURE in grado di generare un figlio devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante il trattamento e per 180 giorni (6 mesi) dopo l'ultima dose di trattamento in questo studio
• Fornire il consenso informato scritto
• Pazienti che si arruolano a Rochester, Minnesota (MN), SOLO: disponibilità a fornire campioni di sangue obbligatori per la ricerca correlata
• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio)

Criteri di esclusione:

• Siti metastatici che drenano il fluido linfatico nei letti nodali che non sono suscettibili di infusione linfatica

  • Sedi di metastasi limitate solo alla testa e al collo
  • Sedi di malattia metastatica limitate ai polmoni e/o ai linfonodi ilari
• Melanoma uveale metastatico

• Uno dei seguenti perché questo studio coinvolge un agente sperimentale i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sullo sviluppo del feto e del neonato sono sconosciuti:

  • Persone in gravidanza
  • Persone infermieristiche
  • Persone in età fertile che non sono disposte a utilizzare una contraccezione adeguata
  • Persone che prevedono di concepire o generare figli durante lo studio o entro 180 giorni (6 mesi) dall'ultimo trattamento in questo studio

• Metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) non precedentemente trattate

  • NOTA: saranno ammessi i pazienti con anamnesi di metastasi del SNC trattate in precedenza, che non dimostrino evidenza di progressione per almeno 12 settimane
  • NOTA: i pazienti con metastasi leptomeningee non sono ammissibili

• Una delle seguenti terapie precedenti:

  • Trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT)
  • Trapianto di organi solidi
• Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto all'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti

• Pazienti immunocompromessi e pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e attualmente sottoposti a terapia antiretrovirale.

  • NOTA: I pazienti noti per essere HIV positivi, ma senza evidenza clinica di uno stato immunocompromesso, sono idonei per questo studio

• Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico <2 anni prima della registrazione, anamnesi documentata di grave malattia autoimmune o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori. NOTA: sono consentite eccezioni per le seguenti condizioni:

  • Vitiligine
  • Asma/atopia infantile risolta
  • Uso intermittente di broncodilatatori o steroidi per via inalatoria
  • Steroidi giornalieri alla dose di =< 10 mg di prednisone (o equivalente)
  • Iniezioni locali di steroidi
  • Ipotiroidismo stabile in terapia sostitutiva
  • Diabete mellito stabile in terapia (con o senza insulina)
  • sindrome di Sjogren
  • Terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) che non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:

  • Infezione in corso o attiva che richiede una terapia sistemica
  • Malattia polmonare interstiziale
  • Condizioni gastrointestinali gravi e croniche associate a diarrea (ad es. Morbo di Crohn o altri)
  • Storia nota di epatite B (ovvero, antigene di superficie [HBsAg] positivo noto del virus dell'epatite B [HBV] reattivo)
  • Epatite C attiva nota (cioè, positivo per l'acido ribonucleico [RNA] del virus dell'epatite C [HCV] rilevato dalla reazione a catena della polimerasi [PCR])
  • Tubercolosi attiva nota (TBC)
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Angina pectoris instabile
  • Aritmia cardiaca instabile o
  • Malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio (ad esempio, abuso di sostanze noto)
• Ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale che sarebbe considerato un trattamento per la neoplasia primaria
• Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali o ipersensibilità nota all'intervento in studio o ai suoi eccipienti, al colorante verde indocianina (ICG) o allo iodio
• Storia precedente di evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado 4 con precedente terapia con iniezione intracavernosa (ICI) o mancato recupero (<grado 1) da eventi avversi immuno-correlati da precedente terapia con ICI

• Una qualsiasi delle seguenti terapie prima della registrazione:

  • Chemioterapia =< 28 giorni
  • Immunoterapia = < 28 giorni
  • Terapie mirate (ad esempio, dabrafenib) = < 21 giorni
  • Altri agenti sperimentali =< 28 giorni
  • Radioterapia =< 14 giorni
  • Procedura chirurgica o interventistica minore = < 7 giorni
  • Procedura chirurgica maggiore =< 21 giorni