Cemiplimabe Neoadjuvante em Carcinoma de Células de Merkel Estágio I-II Recém-diagnosticado ou Recorrente e Carcinoma de Células Escamosas Cutâneo Locorregionalmente Avançado

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histologicamente comprovado de carcinoma de células de Merkel (MCC).
• MCC estágio clínico I-II (AJCC 8ª edição) diagnosticado recentemente ou diagnosticado anteriormente com recorrência recente da doença. Isso inclui pacientes com diagnóstico prévio de estágio clínico I-II que apresentam recorrência local ou regional da doença.
• Os pacientes devem ser considerados candidatos à excisão cirúrgica local ampla e podem ser candidatos à biópsia do linfonodo sentinela. Se for determinado que a biópsia sentinela não é clinicamente indicada, não será necessário concluí-la e apenas a excisão do tumor.
• Pacientes com estágio III a estágio IV (M0) CSCC da cabeça/pescoço, extremidade ou tronco, e pacientes selecionados com estágio II CSCC (≥3 cm maior diâmetro da lesão em uma região esteticamente sensível), para os quais a cirurgia é planejada.
• Fornecimento de formulário de consentimento informado assinado e datado
• Vontade declarada de cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade para a duração do estudo
• Masculino ou feminino, com idade mínima de 18 anos
• Status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2

• Avaliações laboratoriais de linha de base adequadas dentro de 28 dias após o registro do estudo:

  1. Função hepática adequada: i. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN) (NOTA: Para pacientes com síndrome de Gilbert, bilirrubina total ≤3 x LSN) ii. Transaminases (aspartato aminotransferase [AST] e alanina aminotransferase [ALT]) ≤3 x LSN iii. Fosfatase alcalina (ALP) ≤2,5 x LSN
  2. Função renal adequada: Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou depuração de creatinina estimada (CrCl) >30 mL/min de acordo com o método de Cockcroft e Gault.
  3. Função adequada da medula óssea: i. Hemoglobina ≥9,0 g/dL ii. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L iii. Contagem de plaquetas ≥75 x 109/L
• Os pacientes que são HIV+ com carga viral de HIV indetectável são elegíveis.
• Para mulheres com potencial reprodutivo: uso de contracepção altamente eficaz por pelo menos 1 mês antes da triagem e concordância em usar tal método durante a participação no estudo e por mais 6 meses após o término da administração de cemiplimabe.
• Para homens com potencial reprodutivo: uso de preservativos ou outros métodos para garantir contracepção eficaz com o parceiro

Critério de exclusão:

• Malignidade concomitante diferente de CSCC localizado e/ou história de malignidade diferente de carcinoma de células de Merkel dentro de 3 anos da data de registro no estudo, exceto para tumores com risco insignificante de metástase ou morte, como adequadamente tratado (CBC) da pele, carcinoma in situ do colo do útero, ou carcinoma ductal in situ da mama, ou adenocarcinoma de próstata em estágio inicial de baixo risco (T1-T2aN0M0 e escore de Gleason ≤6 e antígeno específico da próstata (PSA) ≤10 ng/mL) para o qual o plano de manejo é vigilância ativa, ou adenocarcinoma de próstata com recorrência apenas bioquímica com tempo documentado de duplicação do PSA >12 meses para o qual o plano de manejo é vigilância ativa.
• Pacientes com malignidades hematológicas (por exemplo, leucemia linfocítica crônica [CLL]).
• Evidência contínua ou recente (dentro de 5 anos da data de registro) de doença autoimune significativa que exigiu tratamento com tratamentos imunossupressores sistêmicos, o que pode sugerir risco de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (irAEs). Além disso, os pacientes que necessitam de terapia imunossupressora crônica são excluídos. Não são excludentes: vitiligo, asma infantil resolvida, diabetes tipo 1, hipotireoidismo residual que requer apenas reposição hormonal ou psoríase que não requer tratamento sistêmico.
• Gravidez ou lactação.
• Participou de um estudo de um agente de investigação ou dispositivo de investigação dentro de semanas da data de inscrição.
• Recebimento de uma vacina viva no prazo de 28 dias a partir da data de registro.
• Teve imunoterapia anticancerígena sistêmica anterior para MCC. Exemplos de agentes imunomoduladores incluem, mas não estão limitados a, bloqueadores de CTLA-4, 4-1BB (CD137) ou OX-40, vacinas terapêuticas, anti-PD-1/PD-L1.
• Doses imunossupressoras de corticosteroides (>10 mg de prednisona diariamente ou equivalente) dentro de 4 semanas antes da primeira dose de cemiplimabe/placebo.

OBSERVAÇÃO: os pacientes que necessitam de um breve curso de corticosteróides (por exemplo, profilaxia para avaliações de imagem devido à hipersensibilidade a agentes de contraste) não são excluídos. As pessoas que tomam esteróides para reposição fisiológica (ou seja, insuficiência adrenal) NÃO são excluídas.

- Recebeu tratamento com uma terapia sistêmica anticancerígena aprovada dentro de 4 semanas a partir da data de registro ou ainda não se recuperou (ou seja, ≤ grau 1 ou basal) de quaisquer toxicidades agudas, exceto alterações laboratoriais conforme descrito nos critérios de inclusão.

NOTA: Os pacientes que recebem bisfosfonatos ou denosumabe não são excluídos.

• Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou transplante autólogo de células-tronco.
• Pacientes que descontinuaram permanentemente as terapias de modulação imune anti-câncer devido à toxicidade relacionada ao medicamento.
• Encefalite, meningite ou convulsões não controladas no ano anterior à triagem.
• Pacientes com infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à data de registro.
• Qualquer infecção que requeira hospitalização e/ou antibioticoterapia intravenosa dentro de 2 semanas a partir da data de registro.
• Tuberculose ativa.
• Infecção não controlada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), infecção pelo vírus da hepatite B ou da hepatite C (HBV ou HCV); ou diagnóstico de imunodeficiência.

NOTAS:

• Pacientes com infecção conhecida por HIV que têm infecção controlada (carga viral indetectável (HIV RNA PCR) e contagem de CD4 acima de 350, espontaneamente ou em regime antiviral estável) são permitidos. Para pacientes com infecção por HIV controlada, o monitoramento será realizado de acordo com os padrões locais.
• Pacientes com HBV (antigênio de superfície da hepatite B positivo; HepBsAg+) que têm infecção controlada (sérico HBV DNA PCR que está abaixo do limite de detecção E recebendo terapia antiviral para HBV) são permitidos. Pacientes com infecções controladas devem ser submetidos a monitoramento periódico do DNA do VHB. Os pacientes devem permanecer em terapia antiviral por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento experimental do estudo.

Pacientes que são positivos para anticorpos de HCV (HCV Ab+) que têm infecção controlada (RNA de HCV indetectável por PCR, espontaneamente ou em resposta a um tratamento prévio bem-sucedido de terapia anti-HCV) são permitidos.

• História de pneumonite relacionada ao sistema imunológico nos últimos 5 anos.
• História de doença pulmonar intersticial (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização) ou pneumonite não infecciosa ativa que exigiu doses imunossupressoras de glicocorticoides para auxiliar no tratamento. Uma história de pneumonite por radiação no campo de radiação é permitida, desde que a pneumonite tenha sido resolvida ≥6 meses antes da data de registro.
• História de reações alérgicas documentadas ou reação de hipersensibilidade aguda atribuída a tratamentos com anticorpos.
• Hipersensibilidade ou alergia conhecida a qualquer um dos excipientes do medicamento cemiplimabe.
• Pacientes com história de transplante de órgãos sólidos (exceção: pacientes com transplante anterior de córnea não são excluídos).
• Qualquer comorbidade médica, achado de exame físico ou disfunção metabólica ou anormalidade laboratorial clínica que, na opinião do investigador, torne o paciente inadequado para a participação em um ensaio clínico devido a altos riscos de segurança e/ou potencial para afetar a interpretação de resultados do estudo.
• Transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que possam interferir na participação com os requisitos do estudo.