Neoadjuvantes Cemiplimab bei neu diagnostiziertem oder rezidivierendem Merkelzellkarzinom im Stadium I-II und lokoregional fortgeschrittenem kutanem Plattenepithelkarzinom

Einschlusskriterien:

• Histologisch gesicherte Diagnose des Merkelzellkarzinoms (MCC).
• MCC im klinischen Stadium I-II (AJCC 8. Ausgabe), entweder neu diagnostiziert oder zuvor mit kürzlich aufgetretenem Krankheitsrezidiv diagnostiziert. Dies schließt Patienten mit einer früheren Diagnose des klinischen Stadiums I-II ein, die ein lokales oder regionales Wiederauftreten der Krankheit aufweisen.
• Die Patienten müssen als Kandidaten für eine breite lokale chirurgische Exzision angesehen werden und können Kandidaten für eine Sentinel-Lymphknotenbiopsie sein. Wenn festgestellt wird, dass eine Sentinel-Biopsie klinisch nicht indiziert ist, muss sie nicht abgeschlossen werden, und es wäre nur die Tumorexzision erforderlich.
• Patienten mit CSCC im Stadium III bis IV (M0) des Kopfes/Halses, der Extremität oder des Rumpfes und ausgewählte Patienten mit CSCC im Stadium II (≥ 3 cm Läsion mit dem längsten Durchmesser in einer ästhetisch sensiblen Region), für die eine Operation geplant ist.
• Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten Einverständniserklärung
• Erklärte Bereitschaft zur Einhaltung aller Studienverfahren und Erreichbarkeit für die Dauer des Studiums
• Männlich oder weiblich, mindestens 18 Jahre alt
• ECOG-Leistung Status von 0, 1 oder 2

• Angemessene Ausgangswerte der Laboruntersuchungen innerhalb von 28 Tagen nach Studienregistrierung:

  1. Angemessene Leberfunktion: i. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (HINWEIS: Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom Gesamtbilirubin ≤ 3 x ULN) ii. Transaminasen (Aspartataminotransferase [AST] und Alaninaminotransferase [ALT]) ≤3 x ULN iii. Alkalische Phosphatase (ALP) ≤2,5 x ULN
  2. Angemessene Nierenfunktion: Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) > 30 ml/min gemäß der Methode von Cockcroft und Gault.
  3. Angemessene Knochenmarkfunktion: i. Hämoglobin ≥9,0 g/dl ii. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l iii. Thrombozytenzahl ≥75 x 109/l
• Patienten, die HIV-positiv sind und eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast aufweisen, sind teilnahmeberechtigt.
• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Anwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung für mindestens 1 Monat vor dem Screening und Zustimmung zur Anwendung einer solchen Methode während der Studienteilnahme und für weitere 6 Monate nach Ende der Cemiplimab-Verabreichung.
• Für Männer im gebärfähigen Alter: Verwendung von Kondomen oder anderen Methoden, um eine wirksame Empfängnisverhütung mit dem Partner zu gewährleisten

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Malignität außer lokalisiertem CSCC und/oder Malignom in der Vorgeschichte außer Merkelzellkarzinom innerhalb von 3 Jahren nach dem Datum der Registrierung in der Studie, außer bei Tumoren mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko, wie z. B. adäquat behandelt (BCC) der Haut, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder duktales Karzinom in situ der Brust oder Prostata-Adenokarzinom im Frühstadium mit niedrigem Risiko (T1-T2aN0M0 und Gleason-Score ≤6 und prostataspezifisches Antigen (PSA) ≤10 ng/ml), für die die Behandlungsplan aktive Überwachung ist, oder Prostata-Adenokarzinom mit rein biochemischem Rezidiv mit dokumentierter PSA-Verdopplungszeit von > 12 Monaten, für das der Behandlungsplan aktive Überwachung ist.
• Patienten mit hämatologischen Malignomen (z. B. chronisch lymphatische Leukämie [CLL]).
• Laufende oder aktuelle (innerhalb von 5 Jahren nach dem Registrierungsdatum) Anzeichen einer signifikanten Autoimmunerkrankung, die eine Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Behandlungen erforderte, was auf ein Risiko für immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (irAEs) hindeuten kann. Weiterhin sind Patienten ausgeschlossen, die eine chronische immunsuppressive Therapie benötigen. Folgendes ist nicht ausschließend: Vitiligo, abgeklungenes Asthma im Kindesalter, Typ-1-Diabetes, verbleibende Hypothyreose, die nur eine Hormonsubstitution erforderte, oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert.
• Schwangerschaft oder Stillzeit.
• Hat innerhalb von Wochen nach dem Registrierungsdatum an einer Studie mit einem Prüfmittel oder einem Prüfgerät teilgenommen.
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen nach dem Registrierungsdatum.
• Hatte zuvor eine systemische Anti-Krebs-Immuntherapie für MCC. Beispiele für immunmodulierende Mittel umfassen Blocker von CTLA-4, 4-1BB (CD137) oder OX-40, therapeutische Impfstoffe, Anti-PD-1/PD-L1, sind aber nicht darauf beschränkt.
• Immunsuppressive Kortikosteroiddosen (> 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von Cemiplimab/Placebo.

HINWEIS: Patienten, die eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden benötigen (z. B. Prophylaxe für bildgebende Untersuchungen aufgrund einer Überempfindlichkeit gegenüber Kontrastmitteln), sind nicht ausgeschlossen. Personen, die Steroide zum physiologischen Ersatz einnehmen (z. B. Nebenniereninsuffizienz), sind NICHT ausgeschlossen.

- Hat innerhalb von 4 Wochen nach dem Registrierungsdatum eine Behandlung mit einer zugelassenen systemischen Krebstherapie erhalten oder sich noch nicht von akuten Toxizitäten erholt (dh ≤ Grad 1 oder Ausgangswert), mit Ausnahme von Laborveränderungen, wie in den Einschlusskriterien beschrieben.

HINWEIS: Patienten, die Bisphosphonate oder Denosumab erhalten, sind nicht ausgeschlossen.

• Vorherige allogene Stammzelltransplantation oder autologe Stammzelltransplantation.
• Patienten, die immunmodulierende Krebstherapien aufgrund von arzneimittelbedingter Toxizität dauerhaft abgesetzt haben.
• Enzephalitis, Meningitis oder unkontrollierte Anfälle im Jahr vor dem Screening.
• Patienten mit Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Registrierungsdatum.
• Jede Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt und/oder eine intravenöse Antibiotikatherapie innerhalb von 2 Wochen nach dem Registrierungsdatum erfordert.
• Aktive Tuberkulose.
• unkontrollierte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus (HBV oder HCV)-Infektion; oder Diagnose einer Immunschwäche.

ANMERKUNGEN:

• Patienten mit bekannter HIV-Infektion, die eine kontrollierte Infektion haben (nicht nachweisbare Viruslast (HIV-RNA-PCR) und CD4-Zahl über 350, entweder spontan oder mit einem stabilen antiviralen Regime), sind zugelassen. Bei Patienten mit kontrollierter HIV-Infektion wird die Überwachung gemäß den lokalen Standards durchgeführt.
• Patienten mit HBV (Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv; HepBsAg+), die eine kontrollierte Infektion haben (Serum-HBV-DNA-PCR, die unter der Nachweisgrenze liegt UND eine antivirale Therapie gegen HBV erhalten), sind zugelassen. Patienten mit kontrollierten Infektionen müssen regelmäßig auf HBV-DNA überwacht werden. Die Patienten müssen über die letzte Dosis des Prüfpräparats hinaus mindestens 6 Monate lang eine antivirale Therapie erhalten.

Patienten, die HCV-Antikörper-positiv (HCV Ab+) sind und eine kontrollierte Infektion haben (nicht nachweisbare HCV-RNA durch PCR, entweder spontan oder als Reaktion auf eine erfolgreiche vorherige Anti-HCV-Therapie), sind zugelassen.

• Vorgeschichte einer immunbedingten Pneumonitis innerhalb der letzten 5 Jahre.
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (z. B. idiopathische Lungenfibrose, organisierende Pneumonie) oder aktiver, nicht infektiöser Pneumonitis, die immunsuppressive Dosen von Glukokortikoiden zur Unterstützung der Behandlung erforderte. Eine Strahlenpneumonitis in der Vorgeschichte im Bestrahlungsfeld ist zulässig, solange die Pneumonitis ≥6 Monate vor dem Registrierungsdatum abgeklungen ist.
• Vorgeschichte dokumentierter allergischer Reaktionen oder akuter Überempfindlichkeitsreaktionen, die auf Antikörperbehandlungen zurückzuführen sind.
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels Cemiplimab.
• Patienten mit einer soliden Organtransplantation in der Vorgeschichte (Ausnahme: Patienten mit vorheriger Hornhauttransplantation sind nicht ausgeschlossen).
• Jegliche medizinische Komorbidität, körperliche Untersuchungsbefunde oder Stoffwechselstörungen oder klinische Laboranomalien, die den Patienten nach Meinung des Prüfarztes aufgrund hoher Sicherheitsrisiken und/oder der Möglichkeit, die Interpretation zu beeinflussen, für die Teilnahme an einer klinischen Studie ungeeignet machen Ergebnisse der Studie.
• Bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Teilnahme an den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.