Cemiplimab neoadiuvante nel carcinoma a cellule di Merkel in stadio I-II di nuova diagnosi o ricorrente e nel carcinoma cutaneo a cellule squamose locoregionale avanzato

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente provata di carcinoma a cellule di Merkel (MCC).
• MCC in stadio clinico I-II (AJCC 8a edizione) di nuova diagnosi o precedentemente diagnosticato con recidiva recente della malattia. Ciò include i pazienti con una precedente diagnosi di stadio clinico I-II che presentano recidiva locale o regionale della malattia.
• I pazienti devono essere considerati candidati per un'ampia escissione chirurgica locale e possono essere candidati per la biopsia del linfonodo sentinella. Se si determina che la biopsia sentinella non è clinicamente indicata, non sarebbe necessario completarla e sarebbe necessaria solo l'escissione del tumore.
• Pazienti con CSCC da stadio III a stadio IV (M0) della testa/collo, estremità o tronco e pazienti selezionati con CSCC di stadio II (lesione di diametro maggiore ≥3 cm in una regione esteticamente sensibile), per i quali è pianificato un intervento chirurgico.
• Fornitura del modulo di consenso informato firmato e datato
• Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per la durata dello studio
• Maschio o femmina, di età non inferiore a 18 anni
• Stato delle prestazioni ECOG di 0, 1 o 2

• Adeguate valutazioni di laboratorio di base entro 28 giorni dalla registrazione dello studio:

  1. Funzionalità epatica adeguata: i. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) (NOTA: per i pazienti con sindrome di Gilbert, bilirubina totale ≤3 x ULN) ii. Transaminasi (aspartato aminotransferasi [AST] e alanina aminotransferasi [ALT]) ≤3 x ULN iii. Fosfatasi alcalina (ALP) ≤2,5 x ULN
  2. Funzionalità renale adeguata: creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina stimata (CrCl) >30 mL/min secondo il metodo di Cockcroft e Gault.
  3. Adeguata funzionalità del midollo osseo: i. Emoglobina ≥9,0 g/dL ii. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L iii. Conta piastrinica ≥75 x 109/L
• Sono ammissibili i pazienti sieropositivi con carica virale HIV non rilevabile.
• Per le donne con potenziale riproduttivo: uso di contraccettivi altamente efficaci per almeno 1 mese prima dello screening e accordo sull'uso di tale metodo durante la partecipazione allo studio e per ulteriori 6 mesi dopo la fine della somministrazione di cemiplimab.
• Per i maschi in età riproduttiva: uso di preservativi o altri metodi per garantire un'efficace contraccezione con il partner

Criteri di esclusione:

• Tumore maligno concomitante diverso dal CSCC localizzato e/o storia di tumore maligno diverso dal carcinoma a cellule di Merkel entro 3 anni dalla data di registrazione nello studio, ad eccezione dei tumori con rischio trascurabile di metastasi o morte, come quelli adeguatamente trattati (BCC) della pelle, carcinoma in situ della cervice, o carcinoma duttale in situ della mammella, o adenocarcinoma prostatico in stadio iniziale a basso rischio (T1-T2aN0M0 e punteggio di Gleason ≤6 e antigene prostatico specifico (PSA) ≤10 ng/mL) per i quali il il piano di gestione prevede la sorveglianza attiva o l'adenocarcinoma prostatico con recidiva solo biochimica con tempo di raddoppio del PSA documentato >12 mesi per il quale il piano di gestione prevede la sorveglianza attiva.
• Pazienti con neoplasie ematologiche (p. es., leucemia linfatica cronica [LLC]).
• Evidenze in corso o recenti (entro 5 anni dalla data di registrazione) di malattia autoimmune significativa che ha richiesto un trattamento con trattamenti immunosoppressivi sistemici, che possono suggerire il rischio di eventi avversi immuno-correlati (irAE). Inoltre, sono esclusi i pazienti che richiedono una terapia immunosoppressiva cronica. Non sono esclusi: vitiligine, asma infantile che si è risolto, diabete di tipo 1, ipotiroidismo residuo che ha richiesto solo la sostituzione ormonale o psoriasi che non richiede un trattamento sistemico.
• Gravidanza o allattamento.
• Ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o un dispositivo sperimentale entro poche settimane dalla data di iscrizione.
• Ricezione di un vaccino vivo entro 28 giorni dalla data di registrazione.
• Ha avuto una precedente immunoterapia sistemica antitumorale per MCC. Esempi di agenti immunomodulanti includono ma non sono limitati a bloccanti di CTLA-4, 4-1BB (CD137) o OX-40, vaccini terapeutici, anti-PD-1/PD-L1.
• Dosi di corticosteroidi immunosoppressivi (>10 mg di prednisone al giorno o equivalente) entro 4 settimane prima della prima dose di cemiplimab/placebo.

NOTA: non sono esclusi i pazienti che richiedono un breve ciclo di corticosteroidi (ad esempio, la profilassi per le valutazioni di imaging a causa di ipersensibilità ai mezzi di contrasto). Le persone che assumono steroidi per la sostituzione fisiologica (cioè, insufficienza surrenalica) NON sono escluse.

- Ha ricevuto un trattamento con una terapia sistemica antitumorale approvata entro 4 settimane dalla data di registrazione o non si è ancora ripreso (cioè ≤ grado 1 o basale) da qualsiasi tossicità acuta ad eccezione dei cambiamenti di laboratorio come descritto nei criteri di inclusione.

NOTA: i pazienti che ricevono bifosfonati o denosumab non sono esclusi.

• Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o trapianto autologo di cellule staminali.
• Pazienti che hanno interrotto definitivamente le terapie immunomodulanti antitumorali a causa della tossicità correlata al farmaco.
• Encefalite, meningite o convulsioni incontrollate nell'anno precedente lo screening.
• Pazienti con infarto del miocardio entro 6 mesi prima della data di registrazione.
• Qualsiasi infezione che richieda ricovero in ospedale e/o terapia antibiotica per via endovenosa entro 2 settimane dalla data di registrazione.
• Tubercolosi attiva.
• Infezione incontrollata da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione da virus dell'epatite B o dell'epatite C (HBV o HCV); o diagnosi di immunodeficienza.

APPUNTI:

• Sono ammessi i pazienti con infezione da HIV nota che hanno un'infezione controllata (carica virale non rilevabile (HIV RNA PCR) e conta dei CD4 superiore a 350, spontaneamente o con un regime antivirale stabile). Per i pazienti con infezione da HIV controllata, il monitoraggio verrà eseguito secondo gli standard locali.
• I pazienti con HBV (antigene di superficie dell'epatite B positivo; HepBsAg+) che hanno un'infezione controllata (siero HBV DNA PCR che è al di sotto del limite di rilevamento E che ricevono una terapia antivirale per HBV) sono ammessi. I pazienti con infezioni controllate devono essere sottoposti a monitoraggio periodico dell'HBV DNA. I pazienti devono rimanere in terapia antivirale per almeno 6 mesi oltre l'ultima dose del farmaco sperimentale in studio.

Sono ammessi i pazienti che sono positivi agli anticorpi anti-HCV (HCV Ab+) che hanno un'infezione controllata (RNA dell'HCV non rilevabile mediante PCR, spontaneamente o in risposta a un precedente ciclo di terapia anti-HCV di successo).

• Storia di polmonite immuno-correlata negli ultimi 5 anni.
• Anamnesi di malattia polmonare interstiziale (p. es., fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa) o polmonite attiva non infettiva che ha richiesto dosi immunosoppressive di glucocorticoidi per facilitare la gestione. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo radioattivo purché la polmonite si sia risolta ≥6 mesi prima della data di registrazione.
• Anamnesi di reazioni allergiche documentate o reazioni di ipersensibilità acuta attribuite a trattamenti anticorpali.
• Ipersensibilità o allergia nota a uno qualsiasi degli eccipienti nel prodotto farmaceutico cemiplimab.
• Pazienti con una storia di trapianto di organi solidi (eccezione: i pazienti con precedente trapianto di cornea non sono esclusi).
• Qualsiasi comorbilità medica, risultato dell'esame obiettivo o disfunzione metabolica o anomalia del laboratorio clinico che, a parere dello sperimentatore, rende il paziente non idoneo alla partecipazione a uno studio clinico a causa di elevati rischi per la sicurezza e/o potenziale per influenzare l'interpretazione di risultati dello studio.
• Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la partecipazione ai requisiti dello studio.