Cemiplimab neoadyuvante en el carcinoma de células de Merkel en estadio I-II recién diagnosticado o recidivante y en el carcinoma cutáneo de células escamosas avanzado locorregional

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológicamente probado de carcinoma de células de Merkel (MCC).
• MCC en estadio clínico I-II (AJCC 8.ª edición), ya sea recién diagnosticado o previamente diagnosticado con recurrencia reciente de la enfermedad. Esto incluye pacientes con un diagnóstico previo de estadio clínico I-II que presentan recurrencia local o regional de la enfermedad.
• Los pacientes deben ser considerados candidatos para la escisión quirúrgica local amplia y pueden ser candidatos para la biopsia del ganglio linfático centinela. Si se determina que la biopsia centinela no está clínicamente indicada, entonces no sería necesario completarla y solo sería necesaria la extirpación del tumor.
• Pacientes con CSCC en estadio III a estadio IV (M0) de cabeza/cuello, extremidades o tronco, y pacientes seleccionados con CSCC en estadio II (lesión de ≥3 cm de diámetro más largo en una región estéticamente sensible), para quienes se planea cirugía.
• Entrega de un formulario de consentimiento informado firmado y fechado
• Voluntad declarada de cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio.
• Hombre o mujer, mayor de 18 años
• Rendimiento ECOG Estado de 0, 1 o 2

• Evaluaciones de laboratorio de referencia adecuadas dentro de los 28 días posteriores al registro del estudio:

  1. Función hepática adecuada: i. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN) (NOTA: para pacientes con síndrome de Gilbert, bilirrubina total ≤3 x LSN) ii. Transaminasas (aspartato aminotransferasa [AST] y alanina aminotransferasa [ALT]) ≤3 x LSN iii. Fosfatasa alcalina (ALP) ≤2.5 x LSN
  2. Función renal adecuada: creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN o aclaramiento de creatinina estimado (CrCl) >30 ml/min según el método de Cockcroft y Gault.
  3. Función adecuada de la médula ósea: i. Hemoglobina ≥9,0 g/dL ii. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0 ​​x 109/L iii. Recuento de plaquetas ≥75 x 109/L
• Los pacientes que son VIH+ con carga viral de VIH indetectable son elegibles.
• Para mujeres con potencial reproductivo: uso de anticonceptivos altamente efectivos durante al menos 1 mes antes de la selección y acuerdo para usar dicho método durante la participación en el estudio y durante 6 meses adicionales después del final de la administración de cemiplimab.
• Para hombres en edad reproductiva: uso de condones u otros métodos para asegurar una anticoncepción efectiva con la pareja

Criterio de exclusión:

• Neoplasia maligna concurrente que no sea CSCC localizada y/o antecedentes de neoplasia maligna que no sea carcinoma de células de Merkel dentro de los 3 años posteriores a la fecha de registro en el estudio, excepto para tumores con riesgo insignificante de metástasis o muerte, como los tratados adecuadamente (BCC) de la piel, carcinoma in situ de cuello uterino, o carcinoma ductal in situ de mama, o adenocarcinoma de próstata en etapa temprana de bajo riesgo (T1-T2aN0M0 y puntuación de Gleason ≤6 y antígeno prostático específico (PSA) ≤10 ng/mL) para los cuales el el plan de manejo es vigilancia activa, o adenocarcinoma de próstata con recurrencia solo bioquímica con tiempo de duplicación de PSA documentado de >12 meses para el cual el plan de manejo es vigilancia activa.
• Pacientes con neoplasias malignas hematológicas (p. ej., leucemia linfocítica crónica [LLC]).
• Evidencia en curso o reciente (dentro de los 5 años de la fecha de registro) de enfermedad autoinmune significativa que requirió tratamiento con tratamientos inmunosupresores sistémicos, lo que puede sugerir riesgo de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE). Además, se excluyen los pacientes que requieren terapia inmunosupresora crónica. Los siguientes no son excluyentes: vitíligo, asma infantil que se ha resuelto, diabetes tipo 1, hipotiroidismo residual que requirió solo reemplazo hormonal o psoriasis que no requiere tratamiento sistémico.
• Embarazo o lactancia.
• Ha participado en un estudio de un agente en investigación o un dispositivo en investigación dentro de las semanas posteriores a la fecha de inscripción.
• Recepción de una vacuna viva dentro de los 28 días siguientes a la fecha de registro.
• Ha recibido inmunoterapia anticancerosa sistémica previa para MCC. Los ejemplos de agentes inmunomoduladores incluyen, entre otros, bloqueadores de CTLA-4, 4-1BB (CD137) u OX-40, vacunas terapéuticas, anti-PD-1/PD-L1.
• Dosis de corticosteroides inmunosupresores (>10 mg de prednisona al día o equivalente) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de cemiplimab/placebo.

NOTA: No se excluyen los pacientes que requieren un curso breve de corticosteroides (p. ej., profilaxis para evaluaciones por imágenes debido a hipersensibilidad a los agentes de contraste). Las personas que toman esteroides para reemplazo fisiológico (es decir, insuficiencia suprarrenal) NO están excluidas.

- Ha recibido tratamiento con una terapia sistémica anticancerígena aprobada dentro de las 4 semanas posteriores a la fecha de registro o aún no se ha recuperado (es decir, ≤ grado 1 o línea base) de cualquier toxicidad aguda, excepto por cambios de laboratorio como se describe en los criterios de inclusión.

NOTA: No se excluyen los pacientes que reciben bisfosfonatos o denosumab.

• Trasplante alogénico previo de células madre o trasplante autólogo de células madre.
• Pacientes que han interrumpido de forma permanente las terapias inmunomoduladoras contra el cáncer debido a la toxicidad relacionada con el fármaco.
• Encefalitis, meningitis o convulsiones no controladas en el año anterior a la selección.
• Pacientes con infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la fecha de registro.
• Cualquier infección que requiera hospitalización y/o terapia con antibióticos intravenosos dentro de las 2 semanas posteriores a la fecha de registro.
• Tuberculosis activa.
• Infección no controlada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o virus de la hepatitis C (VHB o VHC); o diagnóstico de inmunodeficiencia.

NOTAS:

• Se permiten pacientes con infección por VIH conocida que tienen una infección controlada (carga viral indetectable (PCR de ARN del VIH) y recuento de CD4 superior a 350, ya sea de forma espontánea o con un régimen antiviral estable). Para los pacientes con infección por VIH controlada, el seguimiento se realizará según las normas locales.
• Se permiten pacientes con VHB (antígeno de superficie de la hepatitis B positivo; HepBsAg+) que tienen una infección controlada (PCR de ADN del VHB en suero que está por debajo del límite de detección Y reciben terapia antiviral para el VHB). Los pacientes con infecciones controladas deben someterse a un control periódico del ADN del VHB. Los pacientes deben permanecer en terapia antiviral durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio en investigación.

Se permiten pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos (HCV Ab+) que tienen una infección controlada (ARN del VHC indetectable por PCR, ya sea de forma espontánea o en respuesta a un curso previo exitoso de terapia anti-VHC).

• Antecedentes de neumonitis relacionada con el sistema inmunitario en los últimos 5 años.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (p. ej., fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada) o neumonitis no infecciosa activa que requirió dosis inmunosupresoras de glucocorticoides para ayudar con el manejo. Se permite un historial de neumonitis por radiación en el campo de radiación siempre que la neumonitis se haya resuelto ≥6 meses antes de la fecha de registro.
• Antecedentes de reacciones alérgicas documentadas o reacciones de hipersensibilidad aguda atribuidas a tratamientos con anticuerpos.
• Hipersensibilidad conocida o alergia a cualquiera de los excipientes del medicamento cemiplimab.
• Pacientes con antecedentes de trasplante de órgano sólido (excepción: no se excluyen los pacientes con trasplante de córnea previo).
• Cualquier comorbilidad médica, resultado del examen físico, disfunción metabólica o anomalía del laboratorio clínico que, en opinión del investigador, hace que el paciente no sea apto para participar en un ensayo clínico debido a los altos riesgos de seguridad y/o la posibilidad de afectar la interpretación de resultados del estudio.
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la participación con los requisitos del estudio.