Неоадъювантная терапия цемиплимабом при впервые диагностированной или рецидивирующей карциноме Меркеля I-II стадии и локорегионарно распространенной плоскоклеточной карциноме кожи

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный диагноз карциномы клеток Меркеля (МКК).
• Клиническая стадия I-II MCC (8-е издание AJCC), либо впервые диагностированная, либо ранее диагностированная с недавним рецидивом заболевания. Сюда входят пациенты с предшествующим диагнозом клинической стадии I-II, у которых наблюдается локальный или регионарный рецидив заболевания.
• Пациенты должны рассматриваться как кандидаты на широкое локальное хирургическое иссечение и могут быть кандидатами на биопсию сигнального лимфатического узла. Если будет установлено, что сигнальная биопсия не показана клинически, ее не требуется выполнять, а потребуется только иссечение опухоли.
• Пациенты с стадией от III до стадии IV (M0) CSCC головы/шеи, конечностей или туловища, а также отдельные пациенты со стадией II CSCC (максимальный диаметр поражения ≥3 см в эстетически чувствительной области), которым планируется хирургическое вмешательство.
• Предоставление подписанной и датированной формы информированного согласия
• Заявленная готовность соблюдать все процедуры исследования и доступность на время исследования
• Мужчина или женщина, в возрасте не менее 18 лет
• Статус производительности ECOG 0, 1 или 2

• Адекватные исходные лабораторные оценки в течение 28 дней после регистрации в исследовании:

  1. Адекватная функция печени: i. Общий билирубин ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН) (ПРИМЕЧАНИЕ: у пациентов с синдромом Жильбера общий билирубин ≤3 x ВГН) ii. Трансаминазы (аспартатаминотрансфераза [АСТ] и аланинаминотрансфераза [АЛТ]) ≤3 x ВГН iii. Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤2,5 x ВГН
  2. Адекватная функция почек: креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН или расчетный клиренс креатинина (КК) >30 мл/мин по методу Кокрофта и Голта.
  3. Адекватная функция костного мозга: i. Гемоглобин ≥9,0 г/дл ii. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,0 ​​x 109/л iii. Количество тромбоцитов ≥75 x 109/л
• Пациенты, которые являются ВИЧ+ с неопределяемой вирусной нагрузкой ВИЧ, имеют право на участие.
• Для женщин репродуктивного возраста: использование высокоэффективных средств контрацепции не менее чем за 1 месяц до скрининга и согласие на использование такого метода во время участия в исследовании и еще в течение 6 месяцев после окончания приема цемиплимаба.
• Для мужчин репродуктивного возраста: использование презервативов или других методов для обеспечения эффективной контрацепции с партнером.

Критерий исключения:

• Сопутствующее злокачественное новообразование, отличное от локализованного CSCC, и/или злокачественное новообразование, отличное от карциномы из клеток Меркеля, в анамнезе в течение 3 лет с даты регистрации в исследовании, за исключением опухолей с незначительным риском метастазирования или смерти, таких как адекватно пролеченная (БКК) кожа, карцинома in situ шейки матки, или протоковый рак in situ молочной железы, или аденокарцинома предстательной железы на ранней стадии низкого риска (T1-T2aN0M0 и оценка по шкале Глисона ≤6 и простатспецифический антиген (PSA) ≤10 нг/мл), для которых план ведения - активное наблюдение или аденокарцинома предстательной железы с биохимическим рецидивом с документально подтвержденным временем удвоения ПСА > 12 месяцев, для которого планом ведения является активное наблюдение.
• Пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями (например, хронический лимфолейкоз [ХЛЛ]).
• Текущие или недавние (в течение 5 лет с даты регистрации) признаки серьезного аутоиммунного заболевания, требующего лечения системными иммунодепрессантами, что может свидетельствовать о риске побочных эффектов, связанных с иммунной системой (irAEs). Кроме того, исключаются пациенты, нуждающиеся в постоянной иммуносупрессивной терапии. Не являются исключением: витилиго, детская астма, которая разрешилась, сахарный диабет 1 типа, остаточный гипотиреоз, требующий только заместительной гормональной терапии, или псориаз, не требующий системного лечения.
• Беременность или лактация.
• Участвовал в исследовании исследуемого агента или исследуемого устройства в течение нескольких недель после даты регистрации.
• Получение живой вакцины в течение 28 дней с даты регистрации.
• Ранее проводилась системная противораковая иммунотерапия по поводу MCC. Примеры иммуномодулирующих агентов включают, но не ограничиваются ими, блокаторы CTLA-4, 4-1BB (CD137) или OX-40, терапевтические вакцины, анти-PD-1/PD-L1.
• Иммуносупрессивные дозы кортикостероидов (> 10 мг преднизолона в день или эквивалент) в течение 4 недель до первой дозы цемиплимаба/плацебо.

ПРИМЕЧАНИЕ. Не исключаются пациенты, которым требуется короткий курс кортикостероидов (например, профилактика визуализирующих исследований из-за повышенной чувствительности к контрастным веществам). НЕ исключены люди, принимающие стероиды для физиологического замещения (т. е. надпочечниковой недостаточности).

- Получил лечение утвержденной противоопухолевой системной терапией в течение 4 недель с даты регистрации или еще не восстановился (т. е. ≤ 1 степени или исходный уровень) от любых острых токсичностей, за исключением лабораторных изменений, как описано в критериях включения.

ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, получающие бисфосфонаты или деносумаб, не исключаются.

• Предшествующая трансплантация аллогенных стволовых клеток или аутологичная трансплантация стволовых клеток.
• Пациенты, которые окончательно прекратили противораковую иммуномодулирующую терапию из-за токсичности, связанной с препаратом.
• Энцефалит, менингит или неконтролируемые судороги за год до скрининга.
• Пациенты с инфарктом миокарда в течение 6 месяцев до даты регистрации.
• Любая инфекция, требующая госпитализации и/или внутривенной антибиотикотерапии в течение 2 недель с даты регистрации.
• Активный туберкулез.
• Неконтролируемая инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита В или гепатита С (ВГВ или ВГС); или диагноз иммунодефицита.

ПРИМЕЧАНИЯ:

• Допускаются пациенты с известной ВИЧ-инфекцией, у которых инфекция находится под контролем (неопределяемая вирусная нагрузка (ПЦР РНК ВИЧ) и количество CD4 выше 350, либо спонтанно, либо при стабильном противовирусном режиме). Для пациентов с контролируемой ВИЧ-инфекцией мониторинг будет проводиться в соответствии с местными стандартами.
• Допускаются пациенты с ВГВ (положительный результат на поверхностный антиген гепатита В; HepBsAg+), которые имеют контролируемую инфекцию (ПЦР ДНК ВГВ в сыворотке ниже предела обнаружения И получают противовирусную терапию ВГВ). Пациенты с контролируемыми инфекциями должны проходить периодический мониторинг ДНК HBV. Пациенты должны оставаться на противовирусной терапии не менее 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС (HCV Ab+) с контролируемой инфекцией (неопределяемая РНК ВГС с помощью ПЦР либо спонтанно, либо в ответ на успешный предшествующий курс анти-ВГС-терапии) допускаются.

• Иммунозависимый пневмонит в анамнезе в течение последних 5 лет.
• Интерстициальное заболевание легких в анамнезе (например, идиопатический легочный фиброз, организующаяся пневмония) или активный неинфекционный пневмонит, требующий иммунодепрессивных доз глюкокортикоидов для облегчения лечения. Наличие в анамнезе радиационного пневмонита в поле облучения допускается, если пневмонит разрешился за ≥6 месяцев до даты регистрации.
• Задокументированные аллергические реакции или острая реакция гиперчувствительности, связанные с лечением антителами, в анамнезе.
• Известная гиперчувствительность или аллергия на любой из вспомогательных веществ лекарственного препарата цемиплимаб.
• Пациенты с трансплантацией паренхиматозных органов в анамнезе (исключение: не исключаются пациенты с трансплантацией роговицы в анамнезе).
• Любое сопутствующее заболевание, результаты физикального обследования, метаболическая дисфункция или клинико-лабораторная аномалия, которые, по мнению исследователя, делают пациента непригодным для участия в клиническом исследовании из-за высоких рисков безопасности и/или потенциально могут повлиять на интерпретацию результатов. результаты исследования.
• Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать участию в выполнении требований исследования.