Marcadores psicológicos e biológicos da enxaqueca refratária

A enxaqueca é uma condição comum e altamente incapacitante, representando a segunda principal causa de incapacidade no ranking global das doenças mais incapacitantes. Na maioria dos indivíduos, a doença se manifesta como episódica (EM), com ataques recorrentes semanais ou mensais. Em uma parcela menor (2-3% da população geral), mas ainda significativa de pacientes, a enxaqueca torna-se crônica, ou seja, ocorre pelo menos 15 dias por mês (CM).

Estudos anteriores mostraram que os pacientes com CM são caracterizados pela presença de múltiplas comorbidades psiquiátricas em comparação com indivíduos com enxaqueca episódica e controles saudáveis. Nos últimos anos, também foi demonstrado que entre os sistemas neurobiológicos envolvidos na gênese e desenvolvimento dos transtornos mentais, o sistema endocanabinoide (SE) parece desempenhar um papel ativo. Em particular, os pacientes com esses distúrbios são caracterizados, ao nível das células periféricas, por uma alteração genética dos receptores canabinóides.

Vários estudos relataram o envolvimento do SE em respostas imunes, processos psicológicos, transdução de sinais neurobiológicos e dor, incluindo dor de enxaqueca. Recentemente, foi demonstrado que a expressão gênica periférica de enzimas envolvidas no metabolismo da anandamida (AEA) e 2-aciglicerol (2-AG), os dois endocanabinóides mais conhecidos, está alterada em pacientes com enxaqueca, mas mais acentuadamente no subtipo crônico , sugerindo um papel dessas moléculas lipídicas não só na fisiopatologia da doença, mas também na sua exacerbação. O papel do CGRP na fisiopatologia da enxaqueca já foi demonstrado, embora o mecanismo de ação tanto em nível periférico quanto central e suas possíveis interações com outras vias não sejam completamente conhecidos.

O termo enxaqueca "refratária" descreve uma forma particularmente agressiva da doença em que o paciente não se beneficia de nenhuma das terapias preventivas com as várias classes de drogas disponíveis, incluindo o tratamento com anticorpos monoclonais dirigidos contra o CGRP (documento de consenso da European Headache Federação).

Ansiedade, sintomas depressivos, somatização e hipersensibilidade à dor são significativamente mais prevalentes em migranosos refratários do que em indivíduos não refratários que se beneficiam de terapias preventivas, sugerindo que esses sintomas podem contribuir para a refratariedade ao tratamento. Recentemente, em um estudo preliminar sobre a eficácia do anticorpo monoclonal direcionado ao CGRP em pacientes com CM refratários a pelo menos três terapias preventivas, os investigadores mostraram uma maior prevalência de transtornos de personalidade (77% vs 37%) naqueles que não estavam respondendo ao tratamento em 1 ano (não respondedores: redução nos dias de enxaqueca <50%), em comparação com aqueles que estavam respondendo (responsivos: redução nos dias de enxaqueca ≥50%). Os não respondedores também foram caracterizados por uma maior prevalência de transtornos do espectro da ansiedade e mais eventos estressantes do que os respondedores. Esses dados, embora preliminares, apontam para um quadro psicologicamente mais complicado em pacientes não respondedores em comparação com os respondedores. Até o momento, no entanto, não há dados neurobiológicos disponíveis para explicar como as comorbidades psicológicas podem contribuir para a refratariedade ao tratamento.

Nesse contexto, o presente estudo visa identificar fatores psicológicos e potenciais bioquímicos/moleculares associados à enxaqueca refratária. A hipótese dos investigadores é que os pacientes que apresentam distúrbios psicológicos podem ter uma disfunção associada do sistema endocanabinóide, o que os torna mais resistentes às terapias preventivas da enxaqueca, incluindo anticorpos monoclonais direcionados contra o CGRP.

Haverá uma fase de triagem de um mês em que os pacientes preencherão um diário de cefaléia no qual anotarão a ocorrência, intensidade e duração das crises, bem como o uso de medicamentos sintomáticos. Inicialmente, os pacientes serão submetidos à avaliação psicológica e bioquímica/molecular. Os indivíduos serão então tratados com um dos três anticorpos monoclonais disponíveis comercialmente direcionados ao CGRP e continuarão a registrar as características dos ataques e o uso de medicamentos sintomáticos em seu diário de dor de cabeça. Visitas de acompanhamento estão previstas após 3 e 6 meses de tratamento. Aos 6 meses, os pacientes serão divididos em 2 grupos (responsivos ou não ao tratamento) dependendo da redução dos dias mensais de enxaqueca nos últimos 3 meses (>50% e <50%, respectivamente).

Os pacientes que não responderem ao tratamento serão considerados refratários.

Avaliação psicológica: Todos os pacientes serão avaliados por entrevista psicológica e pela adoção dos critérios do DSM-V para transtornos de personalidade, ansiedade e transtornos do humor. Todos os pacientes também receberão a Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS), a Escala de Alexitimia de Toronto 20 (TAS-20), questionários de gravidade de dependência (Escala de Dependência de Gravidade - SDS - e Questionário de Dependência de Leeds - LDQ), questionários relacionados a traumas na infância e Eventos de vida estressantes.