难治性偏头痛的心理和生物学标志物

偏头痛是一种常见且高度致残的疾病，在全球最致残疾病排名中位居第二。 在大多数人中，该疾病表现为发作性 (EM)，每周或每月反复发作。 在较小（占总人口的 2-3%）但仍占很大比例的患者中，偏头痛变成慢性，即每月至少发生 15 天 (CM)。

先前的研究表明，与患有发作性偏头痛的受试者和健康对照者相比，CM 患者的特征是存在多种精神疾病合并症。 近年来也发现，在参与精神障碍发生发展的神经生物学系统中，内源性大麻素系统（ES）似乎发挥了积极作用。 特别是，患有这些疾病的患者在外周细胞水平上的特征在于大麻素受体的基因改变。

一些研究报道了 SE 参与免疫反应、心理过程、神经生物学信号的转导和疼痛，包括偏头痛。 最近表明，参与 anandamide (AEA) 和 2-甘油 (2-AG) 这两种最著名的内源性大麻素代谢的酶的外周基因表达在偏头痛患者中发生了改变，但在慢性亚型中更明显，表明这些脂质分子不仅在疾病的病理生理学中起作用，而且在其恶化中起作用。 CGRP 在偏头痛病理生理学中的作用现已得到证实，尽管外周和中枢水平的作用机制及其与其他途径的可能相互作用尚不完全清楚。

术语“难治性”偏头痛描述了一种特别具有侵袭性的疾病形式，其中患者无法从各种可用药物的预防性治疗中获益，包括针对 CGRP 的单克隆抗体治疗（欧洲头痛共识文件联邦）。

与受益于预防性治疗的非难治性受试者相比，难治性偏头痛患者的焦虑、抑郁症状、躯体化和疼痛超敏反应明显更普遍，这表明这些症状可能导致治疗难治。 最近，在一项关于靶向 CGRP 的单克隆抗体对至少三种预防性治疗无效的 CM 患者疗效的初步研究中，研究人员表明，在 2017 年对治疗无反应的患者中，人格障碍的患病率更高（77% 对 37%） 1 年（无反应者：偏头痛天数减少 <50%），与有反应者（反应者：偏头痛天数减少 ≥50%）相比。 与反应者相比，无反应者的特征还包括焦虑谱系障碍的患病率更高和压力事件更多。 这些数据虽然是初步的，但表明与反应者相比，无反应者的心理情况更为复杂。 然而，迄今为止，没有可用的神经生物学数据来解释心理合并症如何导致治疗难治。

在此框架下，本研究旨在确定与难治性偏头痛相关的心理和潜在生化/分子因素。 研究人员的假设是，患有心理障碍的患者可能患有内源性大麻素系统的相关功能障碍，这使得他们对偏头痛预防疗法（包括针对 CGRP 的单克隆抗体）更具抵抗力。

将有一个月的筛选阶段，患者将完成每日头痛日记，记录发作的发生、强度和持续时间，以及对症药物的使用。 在基线时，患者将接受心理和生化/分子评估。 然后受试者将接受三种市售的针对 CGRP 的单克隆抗体中的一种进行治疗，并将继续在他们的头痛日记中记录发作的特征和对症药物的使用。 预计在治疗 3 个月和 6 个月后进行随访。 在 6 个月时，根据前 3 个月每月偏头痛天数的减少（分别 >50% 和 <50%），将患者分为 2 组（对治疗有反应或无反应）。

对治疗没有反应的患者将被认为是难治性的。

心理评估：所有患者将通过心理访谈和采用 DSM-V 人格障碍、焦虑和情绪障碍标准进行评估。 所有患者还将接受医院焦虑和抑郁量表 (HADS)、多伦多述情障碍量表 20 (TAS-20)、依赖严重程度问卷（严重依赖量表 - SDS - 和利兹依赖问卷 - LDQ）、与童年创伤相关的问卷压力大的生活事件。