Indicatori psicologici e biologici dell'emicrania refrattaria

L'emicrania è una condizione comune e altamente invalidante, che rappresenta la seconda causa di disabilità nella classifica globale delle malattie più invalidanti. Nella maggior parte degli individui, la malattia si manifesta come episodica (EM), con attacchi ricorrenti settimanali o mensili. In una porzione più piccola (2-3% della popolazione generale), ma comunque significativa, l'emicrania diventa cronica, cioè si manifesta per almeno 15 giorni al mese (CM).

Precedenti studi hanno dimostrato che i pazienti CM sono caratterizzati dalla presenza di più comorbilità psichiatriche rispetto ai soggetti con emicrania episodica e ai controlli sani. Negli ultimi anni è stato inoltre dimostrato che tra i sistemi neurobiologici coinvolti nella genesi e nello sviluppo dei disturbi mentali, il sistema endocannabinoide (ES) sembra svolgere un ruolo attivo. In particolare, i pazienti con questi disturbi sono caratterizzati, a livello delle cellule periferiche, da un'alterazione genica dei recettori dei cannabinoidi.

Diversi studi hanno riportato il coinvolgimento di SE nelle risposte immunitarie, nei processi psicologici, nella trasduzione dei segnali neurobiologici e nel dolore, compreso il dolore emicranico. Recentemente è stato dimostrato che l'espressione genica periferica degli enzimi coinvolti nel metabolismo dell'anandamide (AEA) e del 2-aciglicerolo (2-AG), i due endocannabinoidi più noti, è alterata nei pazienti con emicrania, ma più marcatamente nel sottotipo cronico , suggerendo un ruolo di queste molecole lipidiche non solo nella fisiopatologia della malattia, ma anche nella sua esacerbazione. Il ruolo del CGRP nella fisiopatologia dell'emicrania è stato ora dimostrato, sebbene il meccanismo d'azione sia a livello periferico che centrale e le sue possibili interazioni con altri percorsi non siano completamente noti.

Con il termine emicrania "refrattaria" si descrive una forma particolarmente aggressiva della malattia in cui il paziente non beneficia di nessuna delle terapie preventive con le varie classi di farmaci disponibili, compreso il trattamento con anticorpi monoclonali diretti contro il CGRP (Consensus document of the European Headache Federazione).

Ansia, sintomi depressivi, somatizzazione e ipersensibilità al dolore sono significativamente più prevalenti negli emicranici refrattari rispetto ai soggetti non refrattari che beneficiano di terapie preventive, suggerendo che questi sintomi possono contribuire alla refrattarietà al trattamento. Recentemente, in uno studio preliminare riguardante l'efficacia dell'anticorpo monoclonale mirato alla CGRP nei pazienti CM refrattari ad almeno tre terapie preventive, i ricercatori hanno mostrato una maggiore prevalenza di disturbi di personalità (77% vs 37%) in coloro che non rispondevano al trattamento a 1 anno (non-responder: riduzione dei giorni di emicrania <50%), rispetto a coloro che stavano rispondendo (responder: riduzione dei giorni di emicrania ≥50%). I non-responder erano anche caratterizzati da una maggiore prevalenza di disturbi dello spettro d'ansia e da più eventi stressanti rispetto ai responder. Questi dati, sebbene preliminari, indicano un quadro psicologicamente più complicato nei pazienti non responder rispetto ai responder. Ad oggi, tuttavia, non sono disponibili dati neurobiologici che spieghino come le comorbilità psicologiche possano contribuire alla refrattarietà al trattamento.

In questo quadro, il presente studio si propone di identificare i fattori psicologici e potenziali biochimici/molecolari associati all'emicrania refrattaria. L'ipotesi dei ricercatori è che i pazienti che presentano disturbi psicologici possano presentare una disfunzione associata del sistema endocannabinoide, che li rende più resistenti alle terapie preventive dell'emicrania, compresi gli anticorpi monoclonali diretti contro il CGRP.

Ci sarà una fase di screening di un mese in cui i pazienti completeranno un diario giornaliero del mal di testa in cui annoteranno l'insorgenza, l'intensità e la durata degli attacchi, nonché l'uso di farmaci sintomatici. Al basale i pazienti saranno sottoposti alla valutazione psicologica e biochimica/molecolare. I soggetti verranno quindi trattati con uno dei tre anticorpi monoclonali disponibili in commercio contro il CGRP e continueranno a registrare le caratteristiche degli attacchi e l'uso di farmaci sintomatici nel loro diario del mal di testa. Sono previste visite di controllo dopo 3 e 6 mesi di trattamento. A 6 mesi, i pazienti saranno divisi in 2 gruppi (responder o non responder al trattamento) a seconda della riduzione dei giorni mensili di emicrania nei 3 mesi precedenti (>50% e <50%, rispettivamente).

I pazienti che non hanno risposto al trattamento saranno considerati refrattari.

Valutazione psicologica: tutti i pazienti saranno valutati mediante colloquio psicologico e adottando i criteri del DSM-V per i disturbi della personalità, l'ansia e i disturbi dell'umore. A tutti i pazienti verranno inoltre somministrati la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), la Toronto Alexithymia Scale 20 (TAS-20), questionari sulla gravità della dipendenza (Severity Dependence Scale - SDS - e Leeds Dependence Questionnaire - LDQ), questionari relativi al trauma infantile ed eventi stressanti della vita.