Um estudo clínico da injeção de TQB2450 combinada com cápsulas de cloridrato de anlotinibe versus paclitaxel como tratamento semanal de câncer de ovário recidivante resistente à platina

Critério de inclusão:

• 1) Os sujeitos aderiram voluntariamente ao estudo, assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) e tiveram boa adesão;
• 2) idade: 18-75 anos de idade (ao assinar o ICF; pontuação de Performance Status(PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1; o tempo de sobrevida estimado é superior a 3 meses;
• 3) Câncer epitelial de ovário, câncer de tuba uterina ou câncer peritoneal primário confirmado por histopatologia ou citopatologia;
• 4) Os indivíduos tiveram recorrência ou progressão da doença durante a quimioterapia anterior com regimes à base de platina ou dentro de 6 meses após a última dose de quimioterapia com regimes à base de platina (por pelo menos 4 ciclos de tratamento). Observação: A definição de recorrência ou progressão da doença precisa atender a um dos dois itens a seguir: a. Evidência de progressão clínica ou radiográfica objetiva da doença (por exemplo, relatórios citológicos de nova ascite ou derrame pleural); b. Elevação persistente do marcador tumoral CA125 (confirmado 1 semana depois) acompanhada de sintomas clínicos ou exame físico indicando progressão da doença.
• 5) O número de regimes quimioterápicos anteriores não ultrapasse 4 linhas, sendo necessário que não seja aceito mais de 1 regime de tratamento sistêmico após resistência à platina;
• 6) Pelo menos uma lesão mensurável foi confirmada de acordo com os critérios Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos 1.1 (RECIST 1.1);

• 7) A função dos órgãos principais está bem e atende aos seguintes padrões: (1) Rotina Padrões de exame de sangue de rotina (sem transfusão de sangue ou correção com drogas estimulantes hematopoiéticas dentro de 7 dias antes do exame): a) Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L; b) Valor absoluto de neutrófilos（NEUT）≥1,5×109/L; c) Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 80×109/L. (2) O exame bioquímico deve atender aos seguintes padrões: a) Bilirrubina total (TBIL) ≤ 2 vezes o limite superior do normal (LSN) (Pacientes com síndrome de Gilbert ≤ 3 × LSN); b) Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST)≤2,5×LSN. Se for acompanhada de metástase hepática, ALT e AST≤5×LSN; c) Creatinina sérica (CR) ≤ 1,5×ULN ou depuração de creatinina (CCR) ≥60ml/min (fórmula de filtração glomerular de Cockcroft-Gault). d）Albumina sérica (ALB) ≥30g/L (sem suplemento de albumina em 7 dias). (3) A função de coagulação do sangue ou o teste de função da tireoide devem atender aos seguintes padrões:

  a) Tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT), razão normalizada internacional (INR)≤1,5 × LSN (sem terapia anticoagulante); b) Hormônio estimulante da tireoide (TSH) ≤ LSN; se anormal, os níveis de T3 e T4 devem ser examinados. Se os níveis de T3 e T4 estiverem normais, pode ser selecionado. (4) Avaliação com Doppler colorido do coração: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50%.

  (5) Rotina de urina: proteína na urina <2+ (quando a proteína na urina basal ≥ 2+, o paciente será submetido a um teste quantitativo de proteína na urina de 24 horas em 7 dias, e só pode ser selecionado quando proteína na urina <1g);

• 8) As mulheres devem atender a uma das seguintes condições:

  1. A esterilização cirúrgica foi realizada;
  2. Para aquelas que já estiveram na menopausa, a menopausa foi interrompida por pelo menos 1 ano; (3) As mulheres com fertilidade devem atender às seguintes condições: O teste de gravidez sérico antes da primeira administração é negativo e deve ser de mulheres não lactantes; Durante todo o período do estudo, concordar em usar um método contraceptivo aprovado (por exemplo: contracepção oral , contracepção injetável ou implantada, contracepção de barreira, espermicidas e preservativos, dispositivos intrauterinos), e o método de contracepção permaneceu inalterado durante todo o período do estudo.

Critério de exclusão:

• 1) Outras doenças malignas combinadas e histórico médico:

  1. Sofrendo de outros tumores ovarianos não epiteliais (por exemplo, tumores de células germinativas, tumores do estroma do cordão sexual) ou tumores epiteliais ovarianos limítrofes;
  2. Outros tumores malignos apareceram ou estavam presentes dentro de 3 anos. Os dois casos a seguir podem ser incluídos: outros tumores malignos tratados por operação única atingiram 5 anos de SLD consecutivos; O carcinoma cervical in situ curado, câncer de pele não melanoma e tumor superficial da bexiga [Ta (tumor não invasivo), Tis (carcinoma in situ) e T1 (membrana basal infiltrante do tumor)];
  3. Existem múltiplos fatores que afetam os medicamentos orais (como incapacidade de engolir, diarreia crônica e obstrução intestinal, etc.);
  4. Reações tóxicas não aliviadas superiores a CTCAE nível 1 causadas por qualquer tratamento anterior, excluindo queda de cabelo;
  5. Recebeu tratamento cirúrgico importante, biópsia aberta ou sofreu lesão traumática óbvia dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo;
  6. Feridas ou fraturas não cicatrizadas de longa duração;
  7. Eventos de trombose arterial/venosa ocorridos dentro de 6 meses, como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório, hemorragia cerebral e infarto cerebral), trombose venosa profunda e embolia pulmonar, etc; (O uso profilático de terapia anticoagulante é permitido para pacientes com tendência trombótica ou sob terapia anticoagulante.)

  8. Aqueles que têm histórico de abuso de drogas psicotrópicas e não conseguem parar ou têm transtornos mentais; i) Indivíduos com qualquer doença grave e/ou não controlada, incluindo:

     1. Após mais de dois tipos de tratamento medicamentoso, o controle da pressão arterial ainda não é o ideal (pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg);
     2. Pacientes com isquemia miocárdica grau ≥ 2 ou infarto do miocárdio, arritmia (incluindo intervalo QT corrigido (QTc) ≥ 450ms (masculino) e QTc ≥ 470ms (feminino) e insuficiência cardíaca congestiva grau ≥ 2 (classificação da New York Heart Association (NYHA));
     3. Infecção grave ativa ou não controlada (infecção ≥ CTCAE grau 2);

     4. Fígado anormal*:

        • Infecção pelo vírus da hepatite B, HBsAg positivo, HBV DNA positivo ou número de cópias excede o limite superior do valor normal no centro de pesquisa; Observações: Terapia antiviral contínua (análogos de nucleosídeos são recomendados) e monitoramento de HBV DNA a cada 3 a 6 meses são recomendados para pacientes HBsAg positivos elegíveis para inclusão, indivíduos HBcAb positivos, mas indivíduos _HBsAg negativos podem ser monitorados para HBV DNA a cada 3 a 6 meses, e a terapia antiviral é necessária se o vírus estiver ativado.
        • Infecção pelo vírus da hepatite C, anticorpo HCV positivo, HCV RNA positivo ou o valor do teste excede o limite superior do valor normal do centro de pesquisa; Observações: Os pacientes com HCV que são elegíveis para inclusão também precisam de terapia antiviral contínua para prevenir a ativação viral e podem ser monitorados para RNA do HCV a cada 3-6 meses. Se o vírus estiver ativado, recomenda-se terapia antiviral direta sem interferon.
     5. Pacientes com insuficiência renal que necessitam de hemodiálise ou diálise peritoneal;
     6. Pacientes com histórico de imunodeficiência, incluindo vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo ou outra doença de imunodeficiência adquirida ou congênita, ou com histórico de transplante de órgãos;
     7. Pneumonia intersticial anterior ou existente, pneumonia (não infecciosa) que requer corticoterapia adrenal, atualmente sofrendo de outros tipos de pneumonia ≥ 2, ou testes de função pulmonar confirmados com função pulmonar gravemente prejudicada (Volume Expiratório Forçado no primeiro segundo (FEV1) ou difusão capacidade do pulmão para monóxido de carbono ( DLCO) ou DLCO por volume alveolar (DLCO /VA) representa o valor esperado %<40%) e outras evidências objetivas;
     8. Mau controle do diabetes (Glicemia de Jejum (FBG) > 10mmol/L);
     9. Pacientes que sofrem de epilepsia e necessitam de tratamento médico;

• 2) Sintomas e tratamento relacionados ao tumor:

  1. Pacientes que receberam cirurgia, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, bioterapia e imunoterapia até 4 semanas antes do início do tratamento do estudo (o período de washout foi calculado a partir do final do último tratamento); Os pacientes que receberam radioterapia local anteriormente poderiam ser incluídos se atendessem às seguintes condições: O fim da radioterapia ocorreu mais de 4 semanas após o início da terapia do estudo (a radioterapia cerebral durou mais de 2 semanas); E as lesões-alvo selecionadas neste estudo não são da área de radioterapia; Ou a lesão-alvo está localizada na área de radioterapia, mas a progressão é confirmada.
  2. Recebeu o tratamento de medicamentos chineses proprietários com indicações antitumorais especificadas nas instruções de medicamentos aprovadas pela Administração Nacional de Produtos Médicos (NMPA) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo (incluindo cápsulas compostas de cantaridina, injeção de Kangai, cápsula/injeção de Kanglaite, Aidi injeção, injeção/cápsula de óleo brucea javanica, comprimido/injeção Xiaoaiping, cápsula Huachansu, etc.);
  3. Medicamentos de imunoterapia relacionados previamente recebidos para morte programada-1 (PD-1), ligante de morte programada 1 (PD-L1), antígeno-4 associado a linfócitos T citolíticos (CTLA-4) ou molécula pequena similar de inibidor de tirosina quinase (TKI) fármacos antiangiogénicos tais como Cloridrato de Androtinib;
  4. A imagem (TC ou RM) mostra que o tumor invadiu a periferia de vasos sanguíneos importantes ou o investigador julga que é altamente provável que o tumor invada vasos sanguíneos importantes e cause sangramento maciço fatal durante o estudo subseqüente;
  5. Pacientes com sintomas clínicos de derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite que requerem punção ou drenagem repetida ou aqueles que receberam drenagem para fins de tratamento dentro de 1 mês antes da randomização;
  6. Indivíduos com metástase conhecida do Sistema Nervoso Central (SNC) e/ou meningite cancerosa; A menos que assintomático, ou tratado e estável, nenhuma evidência radiográfica de metástases cerebrais novas ou aumentadas foi encontrada por pelo menos 4 semanas após o tratamento de metástases cerebrais, e a terapia com esteróides ou anticonvulsivantes foi descontinuada por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo.

• 3) Estudo relacionado ao tratamento:

  1. Histórico de vacinação com vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou vacinação viva atenuada planejada durante o período do estudo;
  2. Pacientes com histórico de doença alérgica grave e alergia grave a medicamentos. Sabe-se que são alérgicos a qualquer componente prescrito na injeção de paclitaxel ou TQB2450 ou na prescrição de cápsulas de cloridrato de anlotinibe;
  3. Doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico (como o uso de medicamentos para alívio da doença, corticosteróides ou imunossupressores) ocorreu dentro de 2 anos antes do início do tratamento do estudo. A terapia de reposição (como tiroxina, insulina ou corticosteroide fisiológico para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada terapia sistêmica;
  4. Pacientes que foram diagnosticados com imunodeficiência ou estão recebendo terapia sistêmica com glicocorticóides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora (Dose>10mg/dia de prednisona ou outros hormônios curativos) e ainda continuam a usá-los dentro de 2 semanas após a primeira administração; 4) Participou de outros ensaios clínicos de drogas antitumorais dentro de 4 semanas antes do agrupamento; 5) A critério do investigador, sujeitos que apresentem doenças concomitantes que ponham seriamente em risco a segurança dos sujeitos ou afetem a conclusão do estudo, ou que sejam considerados inadequados para inclusão no grupo por outros motivos.