Olaparibe com ou sem Durvalumabe para câncer do trato biliar com mutação no gene DDR após quimioterapia à base de platina (OPTIMUM)

Critério de inclusão:

Critério de inclusão:

• Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.
• Idade 19 anos ou mais
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ~ 1
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 16 semanas.
• Adenocarcinoma do trato biliar confirmado histologicamente (colangiocarcinoma intra-hepático, extra-hepático ou carcinoma da vesícula biliar).
• Localmente avançado irressecável, recorrência após cirurgia curativa ou doença metastática
• Pelo menos 16 semanas de quimioterapia contínua de primeira linha à base de platina para doença irressecável ou metastática
• Mutação somática ou germinativa de pelo menos um gene de reparo de danos ao DNA, incluindo ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CHEK1, CHEK2, GEN1, FANCA, FANCD2, POLE, MLH1, MSH2, MSH6, MRE11A, NBN, PALB2, PMS2, RAD50, RAD51, RAD51C, RAD51D e XRCC2 confirmados por sequenciamento de exoma direcionado
• Doença mensurável não é necessariamente necessária para inscrição.
• Nenhuma infecção ativa não controlada, exceto hepatite viral crônica sob terapia antiviral.
• Função normal de órgão e medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, incluindo hemoglobina ≥10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias, plaquetas ≥ 100 x 109/L, neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L, creatinina depuração estimada de ≥51 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault ou com base em um teste de urina de 24 horas, bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN e alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN
• Nenhuma outra doença maligna além de câncer de pele não melanótico adequadamente tratado, carcinoma in situ do colo uterino tratado curativamente, câncer localizado de próstata ou tireóide papilar ou qualquer outro câncer tratado com intenção curativa > 5 anos antes sem evidência de recidiva
• Consentimento informado e por escrito para o estudo
• Peso corporal > 30kg
• O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

Critério de exclusão:

• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 6 meses.
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
• Condições médicas ou psiquiátricas que comprometam a capacidade do paciente de dar consentimento informado ou de concluir o protocolo ou histórico de não adesão
• O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 2 semanas.
• O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
• Obstrução do trato gastrointestinal
• Hemorragia gastrointestinal ativa
• Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da medicação do estudo e outra doença cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva ou hipertensão não controlada)
• Evidência de doença sistêmica grave ou não controlada ou qualquer condição concomitante que, na opinião do investigador, torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que comprometa a conformidade com o protocolo
• Carcinoma hepatocelular/colangiocarcinoma combinados são excluídos.
• Anormalidades no ECG, incluindo intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECGs (dentro de 15 minutos com intervalo de 5 minutos), ECG em repouso indicando condições cardíacas não controladas e potencialmente reversíveis, conforme julgado pelo investigador (por exemplo ., isquemia instável, arritmia sintomática descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva, distúrbios eletrolíticos, etc.) ou pacientes com síndrome do QT longo congênito.
• Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA.
• Pacientes com carcinomatose leptomeníngea ou metástases cerebrais descontroladas sintomáticas.
• Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia e vitiligo
• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
• Histórico de transplante alogênico de órgãos ou duplo transplante de sangue de cordão umbilical.
• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados.
• História de imunodeficiência primária ativa.
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C.
• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe.
• Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP.
• Doentes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar ou doentes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não pretendam utilizar um controlo de natalidade eficaz desde o rastreio até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumab.
• Uso concomitante de inibidores/indutores fortes ou moderados do CYP3A conhecidos, a menos que haja um período de washout adequado antes de iniciar olaparibe.