Olaparib mit oder ohne Durvalumab bei DDR-Gen-mutiertem Gallengangskrebs nach platinbasierter Chemotherapie (OPTIMUM)

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien:

• In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind.
• Alter 19 Jahre und älter
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ~ 1
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen haben.
• Histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Gallenwege (intrahepatisches, extrahepatisches Cholangiokarzinom oder Gallenblasenkarzinom).
• Lokal fortgeschrittene Inoperabilität, Rezidiv nach kurativer Operation oder metastasierter Erkrankung
• Mindestens 16 Wochen kontinuierliche platinbasierte Erstlinien-Chemotherapie bei inoperabler oder metastasierter Erkrankung
• Somatische oder Keimbahnmutation von mindestens einem DNA-Schadensreparaturgen, einschließlich ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CHEK1, CHEK2, GEN1, FANCA, FANCD2, POLE, MLH1, MSH2, MSH6, MRE11A, NBN, PALB2, PMS2, RAD50, RAD51, RAD51C, RAD51D und XRCC2 bestätigt durch gezielte Exomsequenzierung
• Eine messbare Erkrankung ist für die Immatrikulation nicht zwingend erforderlich.
• Keine aktive unkontrollierte Infektion, außer chronische Virushepatitis unter antiviraler Therapie.
• Normale Organ- und Knochenmarkfunktion, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments, einschließlich Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen, Blutplättchen ≥ 100 x 109/l, Neutrophile ≥ 1,5 x 109/l, Kreatinin Clearance geschätzt auf ≥51 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung oder basierend auf einem 24-Stunden-Urintest, Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN und Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
• Keine andere bösartige Erkrankung außer adäquat behandeltem nicht-melanotischem Hautkrebs, kurativ behandeltem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, lokalisiertem Prostata- oder papillärem Schilddrüsenkrebs oder anderen Krebsarten, die mit kurativer Absicht > 5 Jahre zuvor ohne Anzeichen eines Rückfalls behandelt wurden
• Schriftliche, informierte Zustimmung zur Studie
• Körpergewicht >30kg
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

Ausschlusskriterien:

• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 6 Monaten.
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
• Medizinische oder psychiatrische Bedingungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine Einverständniserklärung abzugeben oder das Protokoll zu vervollständigen, oder eine Vorgeschichte von Nichteinhaltung
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 2 Wochen.
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
• Obstruktion des Magen-Darm-Trakt
• Aktive Magen-Darm-Blutungen
• Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Studienmedikation und andere klinisch signifikante Herzerkrankungen (z. B. instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz oder unkontrollierter Bluthochdruck)
• Hinweise auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung oder eine gleichzeitige Erkrankung, die es nach Ansicht des Prüfarztes für den Patienten unerwünscht macht, an der Studie teilzunehmen, oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würde
• Ein kombiniertes hepatozelluläres Karzinom/Cholangiokarzinom ist ausgeschlossen.
• EKG-Anomalien einschließlich mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥ 470 ms, berechnet aus 3 EKGs (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten), Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z ., instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom.
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
• Patienten mit leptomeningealer Karzinomatose oder symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen.
• Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
• Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE-Grad ≥2 von einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie und Vitiligo
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
• Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation oder doppelten Nabelschnurbluttransplantation.
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmun- oder entzündliche Erkrankungen.
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C.
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis.
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Gleichzeitige Anwendung bekannter starker oder mittelstarker CYP3A-Hemmer/-Induktoren, es sei denn mit einer angemessenen Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib.