Olaparib con o sin durvalumab para el cáncer de las vías biliares con mutación del gen DDR después de la quimioterapia basada en platino (OPTIMUM)

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión:

• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.
• 19 años de edad y mayores
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 ~ 1
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas.
• Adenocarcinoma del tracto biliar confirmado histológicamente (colangiocarcinoma intrahepático, extrahepático o carcinoma de vesícula biliar).
• Localmente avanzado no resecable, recurrencia después de cirugía curativa o enfermedad metastásica
• Al menos 16 semanas de quimioterapia continua de primera línea basada en platino para la enfermedad no resecable o metastásica
• Mutación somática o de línea germinal de al menos un gen de reparación de daños en el ADN, incluidos ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CHEK1, CHEK2, GEN1, FANCA, FANCD2, POLE, MLH1, MSH2, MSH6, MRE11A, NBN, PALB2, PMS2, RAD50, RAD51, RAD51C, RAD51D y XRCC2 confirmados por secuenciación del exoma dirigida
• La enfermedad medible no es necesariamente necesaria para la inscripción.
• Sin infección activa no controlada, excepto hepatitis viral crónica bajo terapia antiviral.
• Función normal de órganos y médula ósea medida en los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, incluida hemoglobina ≥10,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días, plaquetas ≥ 100 x 109/L, neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L, creatinina eliminación estimada de ≥51 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault o basada en una prueba de orina de 24 horas, bilirrubina total en suero ≤ 1,5 x ULN y alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x ULN
• Ninguna otra enfermedad maligna aparte del cáncer de piel no melanótico tratado adecuadamente, carcinoma in situ del cuello uterino tratado curativamente, cáncer de próstata o papilar de tiroides localizado, o cualquier otro cáncer tratado con intención curativa > 5 años antes sin evidencia de recaída
• Consentimiento informado por escrito para el estudio
• Peso corporal >30 kg
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

Criterio de exclusión:

• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 6 meses.
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
• Condiciones médicas o psiquiátricas que comprometen la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado o para completar el protocolo o antecedentes de incumplimiento
• El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 2 semanas.
• El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• Obstrucción del tracto gastrointestinal
• Hemorragia digestiva activa
• Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la medicación del estudio y otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (p. ej., angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva o hipertensión no controlada)
• Evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada o cualquier condición concurrente que, en opinión del investigador, hace que no sea deseable que el paciente participe en el estudio o que podría poner en peligro el cumplimiento del protocolo.
• Se excluye el carcinoma hepatocelular/colangiocarcinoma combinado.
• Anomalías en el ECG, incluido el intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECG (dentro de 15 minutos con 5 minutos de diferencia), ECG en reposo que indica condiciones cardíacas no controladas y potencialmente reversibles, a juicio del investigador (p. ., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, alteraciones electrolíticas, etc.), o pacientes con síndrome de QT largo congénito.
• Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML.
• Pacientes con carcinomatosis leptomeníngea o metástasis cerebrales sintomáticas no controladas.
• Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia y vitíligo
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos o doble trasplante de sangre de cordón umbilical.
• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
• Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C.
• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab.
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia.
• Uso concomitante de inhibidores/inductores de CYP3A potentes o moderados conocidos, a menos que haya un período de lavado adecuado antes de comenzar con olaparib.