Olaparib med eller uden Durvalumab mod DDR-genmuteret galdevejskræft efter platinbaseret kemoterapi (OPTIMUM)

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier:

• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol.
• Alder 19 år og ældre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 ~ 1
• Patienter skal have en forventet levetid ≥ 16 uger.
• Histologisk bekræftet adenocarcinom i galdevejene (intrahepatisk, ekstrahepatisk kolangiocarcinom eller galdeblærekarcinom).
• Lokalt fremskreden inoperabel, recidiv efter kurativ kirurgi eller metastatisk sygdom
• Mindst 16 ugers kontinuert førstelinjes platinbaseret kemoterapi for inoperabel eller metastatisk sygdom
• Somatisk eller kimlinjemutation af mindst ét ​​DNA-skadereparationsgen, herunder ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CHEK1, CHEK2, GEN1, FANCA, FANCD2, POLE, MLH1, MSH2, MSH6, MRE11A, NBN, PALB2, PMS2, RAD50, RAD51, RAD51C, RAD51D og XRCC2 bekræftet ved målrettet exome-sekventering
• Målbar sygdom er ikke nødvendigvis nødvendig for tilmelding.
• Ingen aktiv ukontrolleret infektion, undtagen kronisk viral hepatitis under antiviral behandling.
• Normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling inklusive hæmoglobin ≥10,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage, blodplader ≥ 100 x 109/L, neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L, kreatinin clearance estimeret til ≥51 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen eller baseret på en 24-timers urintest, serum total bilirubin ≤ 1,5 x ULN og alanin aminotransferase (ALT) eller aspartat aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
• Ingen anden ondartet sygdom bortset fra tilstrækkeligt behandlet ikke-melanotisk hudkræft, kurativt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, lokaliseret prostata- eller papillær skjoldbruskkirtelkræft, eller nogen anden cancer, hvor behandlet med helbredende hensigt > 5 år tidligere uden tegn på tilbagefald
• Skriftligt, informeret samtykke til undersøgelsen
• Kropsvægt >30 kg
• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

Ekskluderingskriterier:

• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for de sidste 6 måneder.
• Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
• Medicinske eller psykiatriske tilstande, der kompromitterer patientens evne til at give informeret samtykke eller til at fuldføre protokollen eller en historie med manglende overholdelse
• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 2 uger.
• Samtidig brug af kendte stærke (f. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
• Obstruktion af mave-tarmkanalen
• Aktiv gastrointestinal blødning
• Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før undersøgelsesmedicinen og anden klinisk signifikant hjertesygdom (f.eks. ustabil angina, kongestiv hjertesvigt eller ukontrolleret hypertension)
• Beviser for alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom eller enhver samtidig tilstand, som efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i undersøgelsen, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare
• Kombineret hepatocellulært karcinom/cholangiocarcinom er udelukket.
• EKG-abnormiteter inklusive gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet ud fra 3 EKG'er (inden for 15 minutter med 5 minutters mellemrum), hvile-EKG, der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som bedømt af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, elektrolytforstyrrelser osv.), eller patienter med medfødt langt QT-syndrom.
• Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML.
• Patienter med leptomeningeal carcinomatose eller symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser.
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
• Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kræftbehandling med undtagelse af alopeci og vitiligo
• Større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
• Anamnese med allogen organtransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation.
• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser.
• Anamnese med aktiv primær immundefekt.
• Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C.
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab.
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi.
• Samtidig brug af kendte stærke eller moderate CYP3A-hæmmere/induktorer, medmindre der er tilstrækkelig udvaskningsperiode før start af olaparib.