Olaparib s nebo bez durvalumabu pro rakovinu žlučových cest s mutovaným genem DDR po chemoterapii na bázi platiny (OPTIMUM)

Kritéria pro zařazení:

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.
• Věk 19 let a starší
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ~ 1
• Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 16 týdnů.
• Histologicky potvrzený adenokarcinom žlučových cest (intrahepatální, extrahepatální cholangiokarcinom nebo karcinom žlučníku).
• Lokálně pokročilé neresekabilní, recidivující po kurativní operaci nebo metastatickém onemocnění
• Nejméně 16 týdnů kontinuální chemoterapie první linie na bázi platiny pro neresekovatelné nebo metastatické onemocnění
• Somatická nebo zárodečná mutace alespoň jednoho genu pro opravu poškození DNA včetně ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CHEK1, CHEK2, GEN1, FANCA, FANCD2, POLE, MLH1, MSH2, MSH6, MRE11A, NBN, PALB2, PMS2, RAD50, RAD51, RAD51C, RAD51D a XRCC2 potvrzené cíleným sekvenováním exomu
• K zápisu není nezbytně nutné měřitelné onemocnění.
• Žádná aktivní nekontrolovaná infekce, kromě chronické virové hepatitidy při antivirové léčbě.
• Normální funkce orgánů a kostní dřeně měřená během 28 dnů před podáním studijní léčby včetně hemoglobinu ≥ 10,0 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech, krevní destičky ≥ 100 x 109/l, neutrofily ≥ 1,5 x 109/l, kreatinin clearance odhadovaná na ≥51 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo na základě 24hodinového testu moči, celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN a alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN
• Žádné jiné zhoubné onemocnění kromě adekvátně léčené nemelanotické rakoviny kůže, kurativně léčeného karcinomu in situ děložního čípku, lokalizovaného karcinomu prostaty nebo papilárního karcinomu štítné žlázy nebo jakékoli jiné rakoviny, která byla léčena s kurativním záměrem > 5 let dříve bez známek recidivy
• Písemný, informovaný souhlas se studií
• Tělesná hmotnost > 30 kg
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

Kritéria vyloučení:

• Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 6 měsíců.
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.
• Zdravotní nebo psychiatrické stavy, které ohrožují pacientovu schopnost dát informovaný souhlas nebo dokončit protokol nebo anamnézu nedodržování předpisů
• Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 2 týdny.
• Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro ostatní látky.
• Obstrukce gastrointestinálního traktu
• Aktivní gastrointestinální krvácení
• Infarkt myokardu během 6 měsíců před studijní medikací a další klinicky významné srdeční onemocnění (např. nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání nebo nekontrolovaná hypertenze)
• Důkazy o závažném nebo nekontrolovaném systémovém onemocnění nebo jakémkoli souběžném stavu, který podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo který by ohrozil dodržování protokolu
• Kombinovaný hepatocelulární karcinom/cholangiokarcinom je vyloučen.
• Abnormality EKG včetně průměrného intervalu QT korigovaného na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočteno ze 3 EKG (do 15 minut s odstupem 5 minut), klidové EKG indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu.
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
• Pacienti s leptomeningeální karcinomatózou nebo symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku.
• Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie a vitiliga
• Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
• Anamnéza alogenní transplantace orgánů nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy.
• Anamnéza aktivní primární imunodeficience.
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C.
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu.
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem.
• Současné užívání známých silných nebo středně silných inhibitorů/induktorů CYP3A, pokud před zahájením léčby olaparibem nedochází k dostatečnému vymývacímu období.