Olaparib con o senza Durvalumab per il cancro delle vie biliari con mutazione del gene DDR dopo chemioterapia a base di platino (OPTIMUM)

Criterio di inclusione:

Criterio di inclusione:

• In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo.
• Età 19 anni e oltre
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ~ 1
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane.
• Adenocarcinoma istologicamente confermato delle vie biliari (colangiocarcinoma intraepatico, extraepatico o carcinoma della cistifellea).
• Localmente avanzato non resecabile, recidiva dopo chirurgia curativa o malattia metastatica
• Almeno 16 settimane di chemioterapia continua a base di platino di prima linea per malattia non resecabile o metastatica
• Mutazione somatica o germinale di almeno un gene di riparazione del danno al DNA, tra cui ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CHEK1, CHEK2, GEN1, FANCA, FANCD2, POLE, MLH1, MSH2, MSH6, MRE11A, NBN, PALB2, PMS2, RAD50, RAD51, RAD51C, RAD51D e XRCC2 confermati dal sequenziamento mirato dell'esoma
• La malattia misurabile non è necessariamente necessaria per l'arruolamento.
• Nessuna infezione attiva incontrollata, eccetto epatite virale cronica in terapia antivirale.
• Funzionalità normale degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio, inclusa emoglobina ≥10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni, piastrine ≥ 100 x 109/L, neutrofili ≥ 1,5 x 109/L, creatinina clearance stimata di ≥51 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o sulla base di un test delle urine delle 24 ore, bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN e alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN
• Nessun'altra malattia maligna oltre a carcinoma cutaneo non melanotico adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice uterina trattato in modo curativo, carcinoma localizzato della prostata o della tiroide papillare o qualsiasi altro tumore trattato con intento curativo > 5 anni prima senza evidenza di recidiva
• Consenso scritto e informato allo studio
• Peso corporeo >30 kg
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

Criteri di esclusione:

• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 6 mesi.
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
• Condizioni mediche o psichiatriche che compromettono la capacità del paziente di dare il consenso informato o di completare il protocollo o una storia di non conformità
• L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 2 settimane.
• Uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
• Ostruzione del tratto gastrointestinale
• Sanguinamento gastrointestinale attivo
• Infarto del miocardio entro 6 mesi prima del farmaco in studio e altre malattie cardiache clinicamente significative (ad es. Angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia o ipertensione incontrollata)
• Evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata o di qualsiasi condizione concomitante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo
• È esclusa la combinazione di carcinoma epatocellulare/colangiocarcinoma.
• Anomalie dell'ECG compreso l'intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms calcolata da 3 ECG (entro 15 minuti a 5 minuti di distanza), ECG a riposo che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (es. ., ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, disturbi elettrolitici, ecc.), o pazienti con sindrome congenita del QT lungo.
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
• Pazienti con carcinomatosi leptomeningea o metastasi cerebrali sintomatiche non controllate.
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia e vitiligine
• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
• Storia di trapianto di organi allogenici o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale.
• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati.
• Storia di immunodeficienza primaria attiva.
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test per la tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C.
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab.
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia.
• Uso concomitante di noti inibitori/induttori del CYP3A forti o moderati, a meno che non sia previsto un adeguato periodo di washout prima di iniziare olaparib.