Estudo para avaliar a eficácia e a segurança do PB-201 em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com baixo controle glicêmico via monoterapia com cloridrato de metformina

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para este estudo:

  1. Homens ou mulheres com idade ≥18 anos e ≤ 75 anos na triagem;
  2. Pacientes com diagnóstico definitivo de DM2 que atendem aos critérios diagnósticos para diabetes mellitus tipo 2 emitidos pela OMS em 1999;
  3. Receber uma dose estável de cloridrato de metformina em monoterapia ≥ 8 semanas com base em dieta e intervenções de exercícios antes da triagem e a dose de cloridrato de metformina é ≥ 1500mg/dia ou a dose máxima tolerada (<1500mg/dia mas ≥ 1000mg/dia);

  4. A hemoglobina glicosilada (HbA1c) deve atender aos seguintes critérios:

     HbA1c ≥ 7,5% e ≤ 11,0% na triagem (laboratório local); HbA1c ≥ 7,0% e ≤ 10,5% (laboratório central) antes da randomização (V3);

  5. A glicose plasmática em jejum (FPG) deve atender aos seguintes critérios:

     GPJ < 15 mmol/l na triagem (laboratório local); FPG < 15 mmol/l (laboratório central) antes da randomização (V3);

  6. Índice de massa corporal (IMC) ≥ 18,5 kg/m2 e ≤ 40,0 kg/m2 na triagem ou antes da randomização (V3);
  7. Capaz de compreender e estar disposto a assinar o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) e seguir o protocolo.

Critério de exclusão:

• Os pacientes não podem ser randomizados se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

  1. Pacientes diagnosticados com diabetes mellitus tipo 1, diabetes devido a lesão pancreática ou tipo especial de diabetes devido a outras doenças (por exemplo, acromegalia ou síndrome de Cushing);
  2. Peptídeo C em jejum < 0,8 ng/mL na triagem;
  3. Pacientes que usam outros medicamentos hipoglicemiantes, exceto metformina, glicocorticóides sistêmicos (exceto inalação ou uso tópico externo) e hormônios de crescimento dentro de oito semanas antes da triagem ou antes da randomização;
  4. Pacientes que usam insulina continuamente por mais de 14 dias nos seis meses anteriores à triagem ou antes da randomização (o tempo de tratamento com insulina para diabetes mellitus gestacional não está dentro desse limite);
  5. Pacientes que recebem outros ativadores de glucoquinase antes da triagem ou randomização;
  6. Pacientes com complicações diabéticas agudas, como cetoacidose diabética, acidose lática ou hiperglicemia e estado hiperosmolar hiperglicêmico dentro de seis meses antes da triagem ou antes da randomização;
  7. Pacientes com complicações diabéticas crônicas graves (como retinopatia diabética proliferativa, neuropatia diabética grave, pé diabético, etc.) seis meses antes da triagem.
  8. Pacientes que tiveram dois ou mais episódios de hipoglicemia grave dentro de seis meses antes da triagem, ou que tiveram hipoglicemia grave antes da randomização desde a triagem;

  9. Pacientes que desenvolveram qualquer uma das seguintes doenças cardíacas dentro de seis meses antes da triagem ou antes da randomização:

     Insuficiência cardíaca descompensada (Classificação NYHA da New York Heart Association de grau III ou IV); Infarto agudo do miocárdio, angina pectoris instável, cirurgia de revascularização do miocárdio ou dilatação por balão da artéria coronária ou implante de stent coronário; Arritmias graves (por exemplo, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, síndrome do QT longo ou QTcF > 480 ms); Arritmias que requerem tratamento ou outras arritmias avaliadas pelo investigador como inadequadas para participação neste estudo clínico;

  10. Pacientes cujos sintomas de hipertensão não são efetivamente controlados na triagem ou antes da randomização (pressão arterial sistólica sentado ≥160mmHg e/ou pressão arterial diastólica sentado ≥ 100mmHg após repouso ≥5 minutos);
  11. Pacientes com AVC hemorrágico ou AVC isquêmico agudo seis meses antes da triagem ou antes da randomização;
  12. Pacientes com doença renal grave ou taxa de filtração glomerular estimada eGFR < 60mL/(min 1,73 m2) ou proteinúria qualitativa na urina de rotina ≥ (++) ou proteinúria quantitativa ≥1 g/L na triagem ou antes da randomização;
  13. Pacientes com histórico de pancreatite aguda ou crônica na triagem ou antes da randomização;
  14. Pacientes que sofrem de doenças gastrointestinais graves (como gastroparesia, doença inflamatória intestinal, obstrução intestinal) que afetam a absorção do medicamento dentro de seis meses antes da triagem ou antes da randomização, ou submetidos a operações gastrointestinais que afetam a absorção do medicamento (como gastrectomia, gastroenterostomia ou enterectomia , etc);
  15. Pacientes com trauma grave ou infecção grave que possa afetar o controle glicêmico até um mês antes da triagem ou antes da randomização, como fratura, pneumonia, etc.;
  16. Pacientes com qualquer tipo de malignidade tratada ou não tratada (curada ou não) dentro de cinco anos antes da triagem ou antes da randomização. No entanto, pacientes com carcinoma basocelular curado da pele não precisam ser excluídos;
  17. Pacientes com disfunção tireoidiana não controlada por dosagem estável do medicamento na triagem ou com anormalidades clinicamente significativas nos testes de função tireoidiana na triagem e que requerem tratamento médico;

  18. Pacientes que apresentam qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais na triagem:

      Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana ou anticorpo específico do Treponema pallidum positivo; Anticorpo de hepatite C positivo; O antígeno de superfície da hepatite B é positivo e o resultado do teste quantitativo de DNA do vírus da hepatite B é superior ao limite inferior do intervalo de referência do teste (Nota: Se o laboratório local não puder realizar a detecção quantitativa do vírus da hepatite B, a amostra será enviada ao laboratório central.);

  19. Pacientes que apresentam qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais na triagem ou antes da randomização:

      Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) >2 vezes o limite superior do normal (LSN), ou bilirrubina total > 1,5×LSN; Hemoglobina < 110 g/L; Triglicerídeos em jejum ≥ 5,7 mmol/L;

  20. Pacientes que tenham alguma doença na triagem ou antes da randomização que possa causar hemólise ou instabilidade das hemácias afetando o teste de HbA1c, como anemia hemolítica;
  21. Pacientes com histórico de doação de sangue, transfusão ou perda de > 400 ml em até noventa dias antes da triagem ou antes da randomização;
  22. Sujeito que participou de qualquer estudo clínico de medicamento ou dispositivo médico dentro de três meses antes da triagem ou antes da randomização (exceto aqueles que falham na triagem ou não recebem nenhuma droga de teste);
  23. Pacientes com história prévia de transtornos psiquiátricos claramente diagnosticados, relutantes ou incapazes de entender e cooperar totalmente, ou avaliados pelo investigador como inadequados para participação neste estudo clínico;
  24. Pacientes com história prévia de consumo de álcool [(>2 unidades de álcool por dia e >14 unidades de álcool por semana (uma unidade de álcool corresponde a 150mL de vinho ou 350mL de cerveja ou 50 mL de destilados)] ou história de uso de drogas Abuso;
  25. Pacientes sabidamente alérgicos ou intolerantes ao medicamento em teste ou Vildagliptina ou seus excipientes, ou que tenham contra-indicações;
  26. Doentes que estão atualmente a ser tratados com indutores potentes ou moderados das enzimas hepáticas CYP3A4;
  27. Fêmea em período de gestação ou lactação;
  28. Parceiros de sujeitos do sexo masculino ou feminino que planejam engravidar ou que não podem ou não querem usar métodos contraceptivos aprovados pelo protocolo desde a assinatura do termo de consentimento informado até 30 dias após o último uso do medicamento;
  29. Conformidade com metformina ou placebo < 80% ou > 120% durante o período de execução simples-cego;
  30. O investigador julga que o sujeito é incapaz de cumprir os requisitos do protocolo, como incapaz de aderir à dieta e ao tratamento de exercícios durante o estudo, incapaz de tomar medicamentos e refeições no horário de acordo com os requisitos do protocolo e incapaz de conduzir o automonitoramento de glicemia (SMBG) em tempo e registro;
  31. Outras circunstâncias que, na opinião do investigador, não são apropriadas para a participação neste estudo clínico