Iadademstat em combinação com paclitaxel em SCLC recidivante/refratário e NET extrapulmonar de alto grau

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter confirmação histológica ou citológica metastática ou irressecável, G3 NEC extrapulmonar (índice Ki-67 > 20% com histologia pouco diferenciada), SCLC ou câncer de próstata ou bexiga com neuroendócrino de alto grau ou componente de pequenas células
2. Os pacientes devem ter sido previamente tratados com regimes quimioterápicos à base de platina (cisplatina, carboplatina ou oxaliplatina). Os pacientes podem ter recebido até 3 linhas de tratamento no cenário metastático que pode incluir inibidores do checkpoint imunológico, mas nenhuma terapia anterior baseada em taxanos. No entanto, pacientes que receberam terapia neoadjuvante/adjuvante com taxanos por mais de seis meses desde a inscrição podem participar.
3. Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão de acordo com os critérios RECIST v. 1.1 conforme descrito em detalhes na seção 11.0

4. Os pacientes que receberam terapia anti-PD1 ou anti-PD-L1 anterior são elegíveis para inscrição 5 Idade > 18 anos. 6 ECOG performance status 0-1 7 Peso corporal >/= 50 kg (110 lbs) 8 Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula conforme definido abaixo

   • Contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/mcL
   • Hemoglobina > 9 mg/dl
   • Plaquetas > 100.000/mcL (os pacientes não podem receber transfusões de plaquetas para atender aos critérios de elegibilidade)
   • Bilirrubina total < 1,5 X LSN (Pts com Gilbert podem se inscrever se a bilirrubina conjugada estiver dentro dos limites normais)
   • AST/ALT (SGOT/SGPT) < 3 x LSN se não estiver relacionado à doença. Se metástase hepática, AST/ALT até 5 x LSN permitido.
   • Creatinina <1,5 X LSN OU

   • Depuração de creatinina > 60 ml/min/1,73 m2 para pacientes

     9 O paciente é capaz de engolir medicamentos orais e reter o tratamento do estudo administrado por via oral.

     10 Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se não houver evidência de progressão por pelo menos 4 semanas após o tratamento direcionado ao SNC, conforme verificado por exame clínico e imagem cerebral (MRI ou CT) durante o período de triagem.

     11 Capacidade de entender e vontade de assinar um consentimento informado por escrito e o documento de consentimento da HIPAA.

     12 pacientes infectados pelo HIV que são saudáveis ​​e têm baixo risco de complicações relacionadas à AIDS foram incluídos neste estudo. Da mesma forma, pacientes infectados com Hepatite B e C são permitidos se a doença estiver controlada (teste não necessário para avaliação de elegibilidade)

     1. Praticar abstinência verdadeira ou contracepção de barreira altamente eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 180 dias após a última dose do medicamento do estudo.

     2. Não doar esperma durante o curso deste estudo ou dentro de 180 dias após receber a última dose do medicamento do estudo.

        14 Pacientes do sexo feminino que:

     uma. Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da assinatura do consentimento inicial, OU b. São documentados como cirurgicamente estéreis (pelo menos 1 mês antes do consentimento), OU c. Se tiverem potencial para engravidar, concordem em: i. uso de dois métodos contraceptivos (p. dias após o término do tratamento.

ii. praticar abstinência verdadeira durante o julgamento e 180 dias após o término do tratamento.

iii. ter um teste de gravidez de urina negativo na triagem iv. não doar ou congelar óvulo(s) durante o curso deste estudo ou dentro de 180 dias após receber a última dose do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que receberam mais de 3 linhas de terapia
2. Pacientes que não receberam nenhuma terapia à base de platina
3. Pacientes que receberam terapia anterior com taxanos, a menos que tenham recebido no cenário neoadjuvante/adjuvante e mais de seis meses desde o último tratamento com taxanos.
4. Estado de desempenho ECOG >/=2
5. Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental de acordo com o tratamento de DM
6. Pacientes que receberam radioterapia menos de 2 semanas antes da primeira dose da medicação do estudo.
7. Procedimento cirúrgico ou trauma clinicamente significativo dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
8. Tratamento com qualquer agente experimental ≤ 3 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
9. Pacientes com gastrectomia ou distúrbios gastrointestinais (GI) pré-existentes que possam interferir na absorção adequada do(s) medicamento(s), conforme conclusão do investigador clínico.
10. Pacientes medicados com, ou a necessidade esperada de tratamento com agentes relatados como tendo atividade inibitória de LSD1 (como tranilcipromina ou fenelzina) dentro de 3 semanas após o início do tratamento, também consulte a seção 5.2 para a lista de medicamentos concomitantes.
11. Histórico de reações alérgicas atribuídas a componentes do(s) produto(s) formulado(s). (Veja o apendice)
12. Doentes com história prévia de toxicidade do sistema nervoso central (SNC) relacionada com o fármaco NCI CTCAE Grau ≥ 3.
13. Pacientes com metástases sintomáticas não tratadas do SNC que possam interferir na terapia experimental de acordo com o investigador-patrocinador
14. Pacientes com história prévia de neurotoxicidade de grau ≥2 que não foi resolvida para grau ≤1 (toxicidade da terapia anterior)

15. Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo ou representar um risco maior de toxicidade, conforme critério do médico assistente de acordo com o investigador-patrocinador (incluindo, entre outros: )

    1. Angina instável, arritmia sintomática ou não controlada (não inclui fibrilação atrial isolada e estável), QTcF > 480 ms com base na média de 3 eletrocardiogramas (ECGs) de triagem, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NYHA II, III, IV), infarto do miocárdio ≤ 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo, acidentes vasculares cerebrais ≤ 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
    2. O paciente tem evidências de infecção viral, bacteriana ou fúngica sistêmica descontrolada ativa.
    3. Quaisquer outras doenças médicas graves e não controladas, convulsões não controladas que possam afetar a participação no estudo ou a segurança do paciente, conforme avaliado pelo investigador.
16. Pacientes que se recusam ou são incapazes de receber hemoderivados
17. Qualquer condição médica que, na opinião do Investigador, coloque o paciente em um risco inaceitável de toxicidades se inserido no estudo clínico.
18. Pacientes com histórico de sangramento clinicamente significativo, especificamente qualquer histórico de hemorragia intracraniana/acidente cardiovascular hemorrágico (AVC), ou pacientes com sangramento gastrointestinal nos 3 meses anteriores à entrada no estudo.
19. Pacientes com doença pulmonar intersticial atual, necessitando de terapia sistêmica nos últimos 3 meses.
20. Pacientes com hipersensibilidade ao iadademstat, paclitaxel ou a qualquer um de seus excipientes.
21. Pacientes com distúrbios hemorrágicos irreversíveis conhecidos ou recebendo terapia antiplaquetária para outras indicações. O uso de aspirina em baixa dose (<100 mg) é permitido.
22. Pacientes grávidas ou amamentando. Consulte a seção 4.4 para mais detalhes. A paciente do sexo feminino deve concordar em não amamentar na triagem e durante todo o período do estudo e por 60 dias após a administração final do medicamento do estudo.