Иададемстат в комбинации с паклитакселом при рецидивирующем/рефрактерном МРЛ и внелегочной НЭО высокой степени тяжести

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный метастатический или нерезектабельный внелегочный НЭК G3 (индекс Ki-67 > 20% при низкодифференцированной гистологии), МРЛ или рак предстательной железы или мочевого пузыря с нейроэндокринным или мелкоклеточным компонентом высокой степени злокачественности.
2. Пациенты должны ранее получать схемы химиотерапии на основе платины (цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин). Пациенты могли получить до 3 линий лечения в условиях метастазирования, которые могут включать ингибиторы иммунных контрольных точек, но без предшествующей терапии на основе таксанов. Однако к участию допускаются пациенты, получившие неоадъювантную/адъювантную терапию таксанами более чем через шесть месяцев после включения.
3. Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить хотя бы в одном измерении в соответствии с критериями RECIST v. 1.1, как подробно описано в разделе 11.0.

4. Пациенты, ранее получавшие анти-PD1 или анти-PD-L1 терапию, имеют право участвовать в программе 5 Возраст > 18 лет. 6 Функциональный статус ECOG 0–1 7 Масса тела >/= 50 кг (110 фунтов) 8 Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже

   • Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мкл
   • Гемоглобин > 9 мг/дл
   • Тромбоциты > 100 000/мкл (пациенты не могут получать переливание тромбоцитов, чтобы соответствовать критериям приемлемости)
   • Общий билирубин < 1,5 X ULN (больные с болезнью Жильбера могут быть зачислены, если конъюгированный билирубин находится в пределах нормы)
   • АСТ/АЛТ (SGOT/SGPT) < 3 x ULN, если не связано с заболеванием. При метастазах в печень допускается повышение АСТ/АЛТ до 5 х ВГН.
   • Креатинин <1,5 X ВГН ИЛИ

   • Клиренс креатинина > 60 мл/мин/1,73 м2 для пациентов

     9 Пациент может проглатывать пероральные препараты и сохранять перорально назначенное исследуемое лечение.

     10 Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если нет признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель после лечения, направленного на ЦНС, что подтверждается клиническим обследованием и визуализацией головного мозга (МРТ или КТ) в период скрининга.

     11 Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие и документ о согласии HIPAA.

     В это исследование включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов, которые здоровы и имеют низкий риск исходов, связанных со СПИДом. Аналогичным образом допускаются пациенты, инфицированные гепатитом B и C, если болезнь находится под контролем (тестирование не требуется для оценки приемлемости) 13. Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т.

     1. Практикуйте истинное воздержание или высокоэффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

     2. Не сдавать сперму в ходе этого исследования или в течение 180 дней после получения последней дозы исследуемого препарата.

        14 пациенток, которые:

     а. Находится в постменопаузе не менее 1 года до подписания первоначального согласия, ИЛИ b. Документально подтверждена хирургическая стерильность (по крайней мере, за 1 месяц до согласия), ИЛИ c. Если они способны к деторождению, соглашаются на: i. использование двух методов контрацепции (например, один барьерный метод [презерватив, диафрагма или колпачки для шейки матки/свода] со спермицидом и один гормональный контрацептив [например, комбинированные оральные контрацептивы, пластырь, вагинальное кольцо, инъекции и имплантаты]) во время исследования и 180 дней после окончания лечения.

II. практиковать истинное воздержание во время исследования и 180 дней после окончания лечения.

III. иметь отрицательный тест мочи на беременность при скрининге iv. не сдавать и не замораживать яйцеклетки в ходе этого исследования или в течение 180 дней после получения последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Пациенты, получившие более 3 линий терапии
2. Пациенты, не получавшие терапию препаратами платины
3. Пациенты, ранее получавшие терапию таксанами, за исключением неоадъювантной/адъювантной терапии и более шести месяцев после последнего лечения таксанами.
4. Статус производительности ECOG >/=2
5. Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима в соответствии с лечением БМ.
6. Пациенты, получившие лучевую терапию менее чем за 2 недели до первой дозы исследуемого препарата.
7. Хирургическая процедура или клинически значимая травма в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
8. Лечение любым исследуемым препаратом за ≤ 3 недель до первой дозы исследуемого препарата.
9. Пациенты с гастрэктомией или ранее существовавшими желудочно-кишечными (ЖКТ) расстройствами, которые могут препятствовать правильному всасыванию препарата (препаратов), согласно заключению клинического исследователя.
10. Пациенты, принимающие или ожидаемо нуждающиеся в лечении агентами, обладающими ингибирующей активностью в отношении ЛСД1 (такими как транилципромин или фенелзин) в течение 3 недель после начала лечения, также могут обратиться к разделу 5.2 за списком сопутствующих препаратов.
11. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с компонентами препарата(ов). (смотри Приложение)
12. Пациенты с предшествующей историей NCI CTCAE Grade ≥ 3, связанной с лекарственной токсичностью центральной нервной системы (ЦНС).
13. Пациенты с нелечеными симптоматическими метастазами в ЦНС, которые могут мешать экспериментальной терапии согласно исследователю-спонсору
14. Пациенты с нейротоксичностью ≥2 степени в анамнезе, которая не разрешилась до степени ≤1 (токсичность до терапии).

15. Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании или создать более высокий риск токсичности, на усмотрение лечащего врача по согласованию со спонсором-исследователем (включая, помимо прочего: )

    1. Нестабильная стенокардия, симптоматическая или иным образом неконтролируемая аритмия (не включает стабильную единичную мерцательную аритмию), QTcF > 480 мс на основании среднего значения 3 скрининговых электрокардиограмм (ЭКГ), симптоматическая застойная сердечная недостаточность (NYHA II, III, IV), инфаркт миокарда ≤ 6 месяцев до первого исследуемого лечения, нарушения мозгового кровообращения ≤ 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
    2. У пациента есть признаки активной неконтролируемой вирусной, бактериальной или системной грибковой инфекции.
    3. Любые другие серьезные и неконтролируемые медицинские заболевания, неконтролируемые судороги, которые могут повлиять на участие в исследовании или безопасность пациента по оценке исследователя.
16. Пациенты, которые отказываются или не могут потенциально получать продукты крови
17. Любое медицинское состояние, которое, по мнению исследователя, подвергает пациента неприемлемому риску токсичности, если оно будет включено в клиническое исследование.
18. Пациенты с клинически значимым кровотечением в анамнезе, в частности с любым внутричерепным кровоизлиянием/геморрагическим сердечно-сосудистым несчастным случаем (CVA), или пациенты с желудочно-кишечным кровотечением в течение 3 месяцев до включения в исследование.
19. Пациенты с текущим интерстициальным заболеванием легких, нуждающиеся в системной терапии в течение последних 3 месяцев.
20. Пациенты с повышенной чувствительностью к иададемстату, паклитакселу или любому из его вспомогательных веществ.
21. Пациенты с известными необратимыми нарушениями свертываемости крови или получающие антитромбоцитарную терапию по другим показаниям. Допускается использование низких доз аспирина (<100 мг).
22. Пациенты беременные или кормящие грудью. Обратитесь к разделу 4.4 для более подробной информации. Пациентка должна согласиться не кормить грудью во время скрининга и в течение всего периода исследования, а также в течение 60 дней после последнего введения исследуемого препарата.