Iadademstat v kombinaci s paklitaxelem u recidivujícího/refrakterního SCLC a extrapulmonárního vysokého stupně NET

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický nebo neresekovatelný extrapulmonální G3 NEC (index Ki-67 > 20 % se špatně diferencovanou histologií), SCLC nebo karcinom prostaty nebo močového měchýře s vysoce kvalitní neuroendokrinní nebo malobuněčnou složkou
2. Pacienti museli být dříve léčeni chemoterapeutickými režimy na bázi platiny (cisplatina, karboplatina nebo oxaliplatina). Pacienti mohli dostat až 3 linie léčby v metastatickém nastavení, které by mohly zahrnovat inhibitory imunitního kontrolního bodu, ale žádnou předchozí terapii založenou na taxanech. Zúčastnit se však mohou pacienti, kteří podstoupili neoadjuvantní/adjuvantní terapii taxany více než šest měsíců od zařazení.
3. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jedné dimenzi v souladu s kritérii RECIST v. 1.1, jak je podrobně popsáno v části 11.0

4. Pacienti, kteří již dříve podstoupili léčbu anti-PD1 nebo anti-PD-L1, jsou způsobilí k zařazení do 5 Věk > 18 let. 6 Výkonnostní stav ECOG 0-1 7 Tělesná hmotnost >/= 50 kg (110 liber) 8 Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže

   • Absolutní počet neutrofilů > 1 500/mcL
   • Hemoglobin > 9 mg/dl
   • Krevní destičky > 100 000/mcL (pacienti nemohou dostávat transfuze krevních destiček, aby splnili kritéria způsobilosti)
   • Celkový bilirubin < 1,5 X ULN (nemocníci s Gilbertovou chorobou se mohou zapsat, pokud je konjugovaný bilirubin v normálních mezích)
   • AST/ALT (SGOT/SGPT) < 3 x ULN, pokud nesouvisí s onemocněním. Pokud jsou metastázy v játrech, je povolena AST/ALT až 5x ULN.
   • Kreatinin <1,5 X ULN NEBO

   • Clearance kreatininu > 60 ml/min/1,73 m2 pro pacienty

     9 Pacient je schopen polykat perorální léky a ponechat si perorálně podávanou studijní léčbu.

     10 Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou vhodní, pokud neexistuje důkaz progrese po dobu alespoň 4 týdnů po léčbě zaměřené na CNS, jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (MRI nebo CT) během období screeningu.

     11 Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas a dokument o souhlasu HIPAA.

     Do této studie je zahrnuto 12 pacientů infikovaných HIV, kteří jsou zdraví a mají nízké riziko následků souvisejících s AIDS. Podobně jsou povoleni pacienti infikovaní hepatitidou B a C, pokud je onemocnění kontrolováno (testování není vyžadováno pro posouzení způsobilosti) 13 Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), kteří souhlasí s tím, že:

     1. Praktikujte skutečnou abstinenci nebo vysoce účinnou bariérovou antikoncepci během celého studijního léčebného období a po dobu 180 dnů po poslední dávce studovaného léku.

     2. Nedarovat spermie v průběhu této studie nebo do 180 dnů po obdržení poslední dávky studovaného léku.

        14 pacientek, které:

     A. jsou postmenopauzální alespoň 1 rok před podpisem původního souhlasu, NEBO b. jsou zdokumentovány jako chirurgicky sterilní (nejméně 1 měsíc před udělením souhlasu), NEBO c. Pokud jsou ve fertilním věku, souhlaste s: i. použití dvou metod antikoncepce (např. jedné bariérové ​​metody [kondom, bránice nebo cervikální čepice] se spermicidem a jedné hormonální antikoncepce [např. kombinovaná perorální antikoncepce, náplast, vaginální kroužek, injekce a implantáty]) během studie a 180 dní po ukončení léčby.

ii. praktikovat skutečnou abstinenci během zkoušky a 180 dní po ukončení léčby.

iii. mít negativní těhotenský test z moči při screeningu iv. nedarovat nebo nezmrazovat vejce (vajíčka) v průběhu této studie nebo do 180 dnů po obdržení poslední dávky studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří podstoupili více než 3 linie terapie
2. Pacienti, kteří nepodstoupili žádnou léčbu na bázi platiny
3. Pacienti, kteří byli v minulosti léčeni taxany, pokud nebyli léčeni v neoadjuvantní/adjuvantní léčbě a déle než šest měsíců od poslední léčby taxany.
4. Stav výkonu ECOG >/=2
5. Pacienti s předchozím nebo souběžným zhoubným nádorem, jehož přirozená anamnéza nebo léčba může narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu podle léčebného MD
6. Pacienti, kteří podstoupili radioterapii méně než 2 týdny před první dávkou studovaného léku.
7. Chirurgický zákrok nebo klinicky významné trauma během 4 týdnů po první dávce studijní léčby.
8. Léčba jakýmkoli hodnoceným činidlem ≤ 3 týdny před první dávkou studijní léčby.
9. Pacienti s gastrektomií nebo již existujícími gastrointestinálními (GI) poruchami, které mohou interferovat se správnou absorpcí léku (léků), podle závěru klinického výzkumníka.
10. Pacienti léčení látkami nebo očekávaná potřeba léčby látkami, u nichž bylo hlášeno, že mají inhibiční aktivitu LSD1 (jako je tranylcypromin nebo fenelzin) do 3 týdnů od zahájení léčby, také odkazují na bod 5.2, kde je seznam souběžně podávaných léků.
11. Anamnéza alergických reakcí připisovaných složkám formulovaného produktu (produktů). (viz příloha)
12. Pacienti s předchozí anamnézou toxicity NCI CTCAE stupně ≥ 3 lékové toxicity na centrální nervový systém (CNS).
13. Pacienti s neléčenými, symptomatickými metastázami do CNS, které pravděpodobně interferují s experimentální terapií podle výzkumníka-sponzora
14. Pacienti s předchozí anamnézou neurotoxicity stupně ≥ 2, která se nevyřešila na stupeň ≤ 1 (toxicita z předchozí terapie)

15. Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii nebo představovat vyšší riziko toxicity podle uvážení ošetřujícího lékaře po dohodě se zkoušejícím-sponzorem (mimo jiné včetně: )

    1. Nestabilní angina pectoris, symptomatická nebo jinak nekontrolovaná arytmie (nezahrnuje stabilní, osamocenou fibrilaci síní), QTcF > 480 ms na základě průměru ze 3 screeningových elektrokardiogramů (EKG), symptomatické městnavé srdeční selhání (NYHA II, III, IV), infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před první léčbou ve studii, cerebrovaskulární příhody ≤ 6 měsíců před zahájením léčby ve studii.
    2. Pacient má známky aktivní nekontrolované virové, bakteriální nebo systémové plísňové infekce.
    3. Jakákoli jiná závažná a nekontrolovaná onemocnění, nekontrolované záchvaty, které mohou ovlivnit účast ve studii nebo bezpečnost pacienta, podle posouzení zkoušejícího.
16. Pacienti, kteří odmítají nebo nejsou schopni potenciálně dostávat krevní produkty
17. Jakýkoli zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího vystavuje pacienta nepřijatelnému riziku toxicity, pokud je zařazen do klinické studie.
18. Pacienti s anamnézou klinicky významného krvácení, konkrétně s jakoukoli anamnézou intrakraniálního krvácení / hemoragické kardiovaskulární příhody (CVA), nebo pacienti s gastrointestinálním krvácením během 3 měsíců před vstupem do studie.
19. Pacienti se současným intersticiálním plicním onemocněním vyžadujícím systémovou léčbu během posledních 3 měsíců.
20. Pacienti s přecitlivělostí na iadademstat, paklitaxel nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
21. Pacienti se známými ireverzibilními poruchami krvácení nebo užívající protidestičkovou léčbu z jiných indikací. Použití nízké dávky aspirinu (<100 mg) je povoleno.
22. Těhotné nebo kojící pacientky. Další podrobnosti naleznete v části 4.4. Pacientka musí souhlasit s tím, že nebude kojit při screeningu a během období studie a po dobu 60 dnů po posledním podání studovaného léku.