Camrelizumabe combinado com cisplatina no tratamento de carcinoma escamoso cutâneo avançado

Critério de inclusão:

1. Pacientes com idade ≥18 anos;
2. A pontuação ECOG é 0-1, e a pontuação ECOG de pacientes amputados pode ser ampliada para 2, indicando boa função do órgão;
3. CSCC determinado histologicamente com metástases linfonodais ou metástases distais (classe 1) ou CSCC localmente avançado inoperável/incapaz de se submeter à radioterapia radical (classe 2).
4. Lesões tumorais mensuráveis ​​foram avaliadas por ultrassonografia ou TC 21 dias antes da inscrição;
5. Tempo de sobrevida estimado ≥3 meses.
6. Sítio primário do tumor Descrição: pode incluir carcinoma espinocelular com mucosa labial primária. Foram excluídos pacientes com CCE primário na região anogenital (grandes e pequenos lábios, pênis, bolsa escrotal e região perianal). O local primário foi o nariz, e os pacientes foram inscritos apenas se o investigador pudesse identificar definitivamente o local primário como sendo a pele e não a mucosa nasal que se estende para fora da pele.
7. Apenas categoria 2: Os casos em que o investigador considera a cirurgia inadequada incluem: 1. CSCC recorrente no mesmo local após duas ou mais operações cirúrgicas e incapaz de sofrer ressecção radical; 2. A infiltração local da CSCC impossibilitou a ressecção completa; 3. A localização das lesões do CECC é especial e a operação é difícil, podendo levar a defeitos ou disfunções graves (como remoção total ou parcial da estrutura facial, nariz ou olho, ou necessidade de amputação); 4. Casos que não são passíveis de tratamento cirúrgico por outros motivos.
8. Somente categoria 2: Pelo menos um dos seguintes critérios deve ser atendido se o investigador considerar a radioterapia inadequada: 1. O sujeito recebeu terapia de radiação CSCC de modo que a terapia de radiação adicional exceda o limite para dose cumulativa aceitável; 2. Os indivíduos eram intolerantes à radioterapia; 3. O sujeito não deseja participar da radioterapia; 4. Casos em que a radioterapia não é indicada por outros motivos.
9. Histologia do tumor: Pacientes com histologia mista (por exemplo, carcinoma sarcomatóide, carcinoma adenoescamoso) geralmente não são elegíveis para inscrição. Somente quando o tipo de histologia mista é principalmente carcinoma basocelular misto e CSCC invasivo é o principal componente histológico, os pacientes podem ser inscritos após comunicação com o investigador e aprovação.
10. Houve pelo menos uma lesão mensurável (sem radioterapia prévia) de acordo com os critérios de avaliação de resposta para tumores sólidos, versão 1.1 (RECIST V1.1). Para lesões de superfície não corporal, a medição precisa por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) (meio de contraste intravenoso é preferido) na linha de base mostrou um diâmetro longo ≥10 mm (exceto linfonodos, cujo eixo curto deve ser ≥15 mm), e as lesões eram adequadas para medições precisas repetidas; Para lesões da superfície corporal, os paquímetros são necessários para medir com precisão e mostrar seu diâmetro maior ≥10 mm e borda clara da lesão para medição repetida e precisa. Se as lesões da superfície do corpo forem lesões profundamente invasivas, a TC ou a RM são preferidas para uma medição precisa referindo-se a lesões da superfície não corporal. Uma lesão localizada em uma área previamente irradiada demonstrou claramente uma progressão que atendeu aos critérios RECIST V1.1 (lesões superficiais devem ser confirmadas como progressão da doença por biópsia), então a lesão foi considerada mensurável.
11. O sujeito deve consentir com a biópsia da lesão-alvo quando o investigador julgar necessário para a confirmação patológica.
12. A terapia antitumoral anterior foi necessária para atender aos seguintes critérios: 1. O intervalo entre a radioterapia sistêmica e a primeira dose do estudo foi ≥3 semanas, e o intervalo entre a radioterapia local ou metástases ósseas foi ≥2 semanas. Nenhuma dose de radiação foi tomada dentro de 8 semanas antes da primeira dose deste estudo; 2. O intervalo entre a quimioterapia anterior e a terapia direcionada anterior e a primeira administração deste estudo foi ≥4 semanas ou ≥ 5 meias-vidas da droga (o que ocorrer primeiro); 3. O intervalo entre a primeira administração de imunoterapia, terapia biológica (vacina tumoral, citocina ou fator de crescimento tumoral), terapia endócrina, embolização tumoral ou outras terapias antitumorais incluindo fitoterapia chinesa com indicações antitumorais foi ≥4 semanas;
13. Tendo plena função de órgão e medula óssea, conforme definido abaixo:
14. Rotina de sangue: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥90×109/L; Contagem absoluta de glóbulos brancos (WBC) ≥3,0×109/L; Teor de hemoglobina (HGB) ≥90 g/L. Nota: Não é recomendado o uso de G-CSF, GM-CSF, transfusão de glóbulos vermelhos, transfusão de plaquetas e outras intervenções para atingir a faixa normal dentro de 14 dias antes do exame.
15. Função hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤1,5× limite superior do normal (LSN); Se TBIL > 1,5×LSN, bilirrubina de ligação ≤ULN; Para indivíduos com metástases hepáticas ou histórico/suspeita de síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente, principalmente hipertrofia de bilirrubina não ligada, sem evidência de hemólise ou doença hepática). As acuidades TBIL foram 3 x ULN. Alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 × LSN para indivíduos sem metástases hepáticas; Para indivíduos com metástases hepáticas, alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) ≤5 × LSN.
16. Função renal: creatinina sérica (Cr) ≤1,5×ULN, ou depuração de creatinina (CCr) ≥50 mL/min; 4) Função de coagulação adequada, definida como tempo de protrombina (TP) e tempo de trombina parcialmente ativada (APTT) ≤1,5× limite superior do normal (LSN); Se o sujeito estava recebendo terapia anticoagulante, o PT ou INR estava dentro da faixa prescrita para o anticoagulante.
17. Indivíduos do sexo feminino em idade reprodutiva ou indivíduos do sexo masculino cujos parceiros sexuais são mulheres em idade reprodutiva devem usar métodos contraceptivos eficazes durante todo o período de tratamento e por 6 meses após o término do tratamento.
18. Assinou um consentimento informado voluntário, compreendendo o estudo e estando disposto a seguir e capaz de concluir todos os procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Recebeu outra terapia imunomoduladora dentro de 4 semanas antes da primeira dose deste estudo, ou teve um evento adverso relacionado ao sistema imunológico de grau 1 ou superior dentro de 90 dias antes da primeira dose deste estudo; Ou descontinuação da terapia imunomoduladora devido à toxicidade durante o tratamento anterior. Esses imunomoduladores incluem vacinas terapêuticas, terapia com citocinas ou terapias relacionadas ao ponto de controle imunológico, como anti-CTLA4 e OX-40.
2. Terapia antitumoral anterior visando a via de sinalização PD-1/PD-L1;
3. Participar de outro estudo clínico intervencionista, exceto participar de estudo clínico observacional (não intervencional) ou estar em fase de acompanhamento de estudo intervencionista;
4. Recebeu qualquer medicamento experimental dentro de 4 semanas antes da administração inicial do medicamento experimental;
5. Uso de drogas imunossupressoras dentro de 4 semanas antes da primeira administração da droga do estudo, excluindo

1) tratamento tópico com esteróide inalado por via intranasal ou injeção tópica de esteróide (por exemplo, injeção intra-articular); 2) Corticóide sistêmico não superior a 10 mg/dia de prednisona ou dose fisiológica equivalente;

2) Glicocorticóides como profilaxia para reações alérgicas (p. pré-TC)

6. A necessidade de terapia hormonal sistêmica de longo prazo ou qualquer outra terapia medicamentosa imunossupressora não inclui terapia hormonal inalatória;

7. Toxicidades devido à terapia antitumoral anterior que não retornou ao NCI CTCAE V5.0 grau 0 ou 1 ou o nível especificado pelos critérios de inscrição (excluindo perda de cabelo, fadiga ou grau 2 ou menos eventos adversos relacionados ao sistema endócrino devido à radioterapia ) estavam presentes 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo;

8. Receber vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo ou planejada durante o período do estudo;

9. Teve um procedimento cirúrgico de grande porte (craniotomia, toracotomia ou laparotomia, ou de outra forma conforme definido pelo investigador) dentro de 4 semanas antes da administração inicial do medicamento do estudo ou teve uma fratura não cicatrizada ou esperava-se que fosse fazer uma grande cirurgia durante o duração do estudo. Nota: O tratamento cirúrgico local de lesões isoladas é aceitável para fins de cuidados paliativos;

10. Nenhuma avaliação radiográfica aprimorada pode ser realizada (TC com iodo ou ressonância magnética com gadolínio podem ser registradas). Se outras condições forem atendidas, qualquer radiografia com contraste não pode ser aceita, mas uma avaliação abrangente do tumor pode ser realizada pela medição do paquímetro e o estudo pode ser registrado após comunicação com o investigador.

11. Outra terapia antitumoral (radioterapia paliativa permitida) é prevista durante o tratamento experimental;

12. História de pneumonia que requer terapia hormonal, ou doença pulmonar intersticial (incluindo história passada e atual), com exceção de pneumonia intersticial local devido à radioterapia;

13. Metástases conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou compressão da medula espinhal e/ou meningite cancerosa,

14. História do pIA. Pacientes com metástases cerebrais assintomáticas (ou seja, sem sintomas neurológicos, sem necessidade de terapia com glicocorticoides e sem lesões > 1,5 cm) ou sintomas estáveis ​​após o tratamento de metástases cerebrais eram elegíveis para participação se preenchessem todos os seguintes critérios:

15. Lesões mensuráveis ​​fora do sistema nervoso central; Sem mesencéfalo, ponte, cerebelo, meninges, medula oblonga ou metástases na medula espinhal; Os participantes permaneceram clinicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas, não apresentaram evidências de metástases cerebrais novas ou expandidas e interromperam a terapia com corticosteroides e anticonvulsivantes por pelo menos 14 dias antes do tratamento do estudo;

16. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita (ver Anexo 1) ou história da doença nos últimos 2 anos (vitiligo, psoríase, alopecia ou doença de Graves que não exigiu tratamento sistemático nos últimos 2 anos, hipotireoidismo que requer apenas tireóide terapia de reposição hormonal e diabetes tipo 1 requerendo apenas terapia de reposição de insulina eram elegíveis).

17. Hepatite B ativa aguda ou crônica [definida como antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) e/ou anticorpo core da hepatite B (HbcAb) positivo e número de cópias de DNA do vírus da hepatite B (HBV) ≥1×103 cópias/ml ou ≥200 cópias /ml UI/ml] ou positivo para anticorpos de hepatite C ativa aguda ou crônica (HCV); Indivíduos com anticorpo HCV positivo, mas teste de RNA negativo foram autorizados a se inscrever

18. Comorbidades não controladas, como

1. Infecção grave ocorrendo dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave; Ou pacientes que receberam antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos dentro de 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo e que receberam antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) foram incluídos;
2. pessoas infectadas pelo HIV (anticorpo HIV positivo);
3. História de miocardite;
4. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classe II-IV da New York Heart Association) ou arritmias sintomáticas ou mal controladas;
5. hipertensão arterial não controlada (pressão arterial sistólica ≥160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg) apesar do tratamento padrão;
6. Teve qualquer evento tromboembólico arterial, incluindo infarto do miocárdio, angina pectoris instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, nos 6 meses anteriores à inscrição;
7. requerem intervenção imediata de varizes esofágicas ou gástricas (tratamento de ligação ou endurecimento, por exemplo) ou de acordo com as opiniões dos pesquisadores ou consultando especialistas de gastroenterologia e especialistas em hepatologia acham que o risco de sangramento é maior, evidência de hipertensão portal (incluindo exame de imagem mostrou esplenomegalia ) ou histórico de sangramento varicoso dos sujeitos do grupo dos primeiros 3 meses deve ser submetido a avaliação endoscópica;
8. Qualquer evento de sangramento com risco de vida ou evento de sangramento gastrointestinal/varicoso de grau 3 ou 4 que exija transfusão de sangue, tratamento endoscópico ou cirúrgico dentro de 3 meses antes da inscrição no estudo;
9. Uma história de trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou qualquer outro tromboembolismo grave nos 3 meses anteriores à inscrição (porta venosa implantável ou trombose na origem do cateter ou trombose venosa superficial não é considerada tromboembolismo "grave");
10. O trombo tumoral da veia porta envolve tanto a veia porta principal quanto os ramos esquerdo e direito, ou a veia porta principal, a veia mesentérica superior e o trombo tumoral da veia cava inferior;
11. Distúrbios metabólicos não controlados ou reações secundárias a outros órgãos não malignos ou doenças sistêmicas ou cânceres que podem levar a riscos médicos mais elevados e/ou incerteza na avaliação da sobrevida;
12. Encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal ou Child-Pugh > 7 ou cirrose mais grave;
13. Indivíduos em risco de obstrução ou perfuração intestinal (incluindo, entre outros, histórico de diverticulite aguda, abscesso abdominal ou câncer abdominal) ou qualquer um dos seguintes: doença inflamatória intestinal ou ressecção intestinal extensa (colectomia parcial ou ressecção intestinal extensa com diarreia crônica ), doença de Crohn, colite ulcerativa ou diarreia crônica;
14. Desnutrição significativa, como a necessidade de suplementação intravenosa de nutrientes; A desnutrição não foi corrigida por mais de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
15. Invasão tumoral de órgãos importantes circundantes (como grandes vasos mediastinais, veia cava superior, traquéia, esôfago, etc.)
16. Após implante de stent esofágico ou traqueal
17. Valores anormais de outras doenças agudas ou crônicas ou exames laboratoriais que possam aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo e, a critério do investigador, classificar o sujeito como inelegível para participação no estudo;
18. ou condições neurológicas, psiquiátricas/sociais que afetem a conformidade com os requisitos do estudo, aumentem significativamente o risco de eventos adversos ou afetem a capacidade do sujeito de fornecer consentimento informado por escrito.

19. Uma história conhecida de imunodeficiência primária;

20. Tuberculose ativa conhecida ou sífilis ativa;

21. História conhecida de transplante alogênico de órgãos e transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas;

22. Pacientes com histórico de perfuração gastrointestinal e/ou fístula 6 meses antes da inclusão no estudo e que não foram curados por cirurgia;

23. Acompanhado de derrame descontrolado do terceiro espaço que requer drenagem repetida, como derrame pleural, ascite, derrame pericárdico, etc.

24. Pacientes que desenvolveram outras malignidades nos 5 anos anteriores à inclusão, exceto carcinoma cervical in situ curado/carcinoma basocelular cutâneo/carcinoma ductal da mama in situ e câncer de próstata radical sem antígeno específico da próstata (PSA) detectável por pelo menos menos 3 anos;

25. Sabe-se que o sujeito teve uma reação alérgica grave anterior a outros anticorpos monoclonais ou a qualquer um dos componentes da preparação do medicamento do estudo; Indivíduos do sexo feminino grávidas ou lactantes.

26.Pacientes com comorbidades que, na opinião do investigador, colocam seriamente em risco a segurança dos pacientes ou interferem na conclusão do estudo.