Камрелизумаб в сочетании с цисплатином в лечении распространенного плоскоклеточного рака кожи

Критерии включения:

1. Пациенты в возрасте ≥18 лет;
2. Оценка ECOG составляет 0-1, а оценка ECOG пациентов с ампутацией может быть увеличена до 2, что указывает на хорошую функцию органа;
3. Гистологически определяемый CSCC с метастазами в лимфатические узлы или дистальными метастазами (класс 1) или местно-распространенный CSCC, неоперабельный/не поддающийся радикальной лучевой терапии (класс 2).
4. Поддающиеся измерению опухолевые поражения оценивали с помощью УЗИ или КТ в течение 21 дня до включения в исследование;
5. Расчетное время выживания ≥3 месяцев.
6. Место первичной опухоли Описание: может быть включена плоскоклеточная карцинома с первичной слизистой оболочкой губ. Из исследования были исключены пациенты с первичным ПКР в аногенитальной области (большие и малые половые губы, половой член, мошонка и перианальная область). Первичным участком был нос, и пациентов включали только в том случае, если исследователь мог окончательно идентифицировать первичный участок как кожу, а не слизистую оболочку носа, простирающуюся наружу в кожу.
7. Только категория 2: Случаи, в которых исследователь считает хирургическое вмешательство нецелесообразным, включают: 1. Рецидивирующий CSCC в том же месте после двух или более хирургических операций и невозможность проведения радикальной резекции; 2. Локальная инфильтрация ЦСКК делает невозможным полное удаление; 3. Расположение поражений CSCC является особым, и операция сложна, что может привести к серьезным дефектам или дисфункции (например, удаление всей или части структуры лица, носа или глаза или необходимость ампутации); 4. Случаи, не подходящие для хирургического лечения по другим причинам.
8. Только для категории 2: если исследователь считает лучевую терапию нецелесообразной, должен быть выполнен хотя бы один из следующих критериев: 1. Субъект получил лучевую терапию CSCC, так что дальнейшая лучевая терапия превысит порог приемлемой кумулятивной дозы; 2. Субъекты не переносили лучевую терапию; 3. Субъект не желает участвовать в лучевой терапии; 4. Случаи, когда лучевая терапия не подходит по другим причинам.
9. Гистология опухоли: пациенты со смешанной гистологией (например, саркоматоидная карцинома, аденосквамозная карцинома), как правило, не подходят для включения в исследование. Только когда смешанный гистологический тип представляет собой в основном смешанный базально-клеточный рак, а инвазивный CSCC является основным гистологическим компонентом, пациенты могут быть зачислены после общения с исследователем и одобрения.
10. Было по крайней мере одно измеримое поражение (без предшествующей лучевой терапии) в соответствии с Критериями оценки ответа для солидных опухолей, версия 1.1 (RECIST V1.1). Для поверхностных поражений вне тела точное измерение с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) (предпочтительно внутривенное контрастное вещество) на исходном уровне показало длинный диаметр ≥10 мм (за исключением лимфатических узлов, короткая ось которых должна быть ≥15 мм), и поражения были пригодны для повторного точного измерения; Для повреждений на поверхности тела штангенциркуль необходим для точного измерения и отображения их длинного диаметра ≥10 мм и четкого края поражения для повторного и точного измерения. Если поверхностные поражения тела являются глубоко инвазивными поражениями, КТ или МРТ предпочтительнее для точного измерения, ссылаясь на поражения вне поверхности тела. Поражение, расположенное в ранее облученной области, явно демонстрировало прогрессирование, соответствующее критериям RECIST V1.1 (поверхностные поражения должны быть подтверждены как прогрессирование заболевания с помощью биопсии), после чего поражение считалось поддающимся измерению.
11. Субъект должен дать согласие на биопсию целевого поражения, когда исследователь сочтет это необходимым для патологического подтверждения.
12. Предшествующая противоопухолевая терапия должна соответствовать следующим критериям: 1. Интервал между системной лучевой терапией и первой дозой исследования составлял ≥3 недель, а интервал между локальной лучевой терапией или костными метастазами составлял ≥2 недель. Никакая доза радиации не принималась в течение 8 недель до первой дозы этого исследования; 2. Интервал между предыдущей химиотерапией и предыдущей таргетной терапией и первым введением в этом исследовании составлял ≥4 недель или ≥ 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что произошло раньше); 3. Интервал между первым введением иммунотерапии, биологической терапии (опухолевая вакцина, цитокин или фактор роста, контролирующий опухоль), эндокринной терапии, эмболизации опухоли или других противоопухолевых терапий, включая китайскую травяную терапию с противоопухолевыми показаниями, составлял ≥4 недель;
13. Наличие полной функции органов и костного мозга, как определено ниже:
14. Общий анализ крови: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5×109/л; Количество тромбоцитов (PLT) ≥90×109/л; Абсолютное количество лейкоцитов (WBC) ≥3,0×109/л; Содержание гемоглобина (HGB) ≥90 г/л. Примечание. Не рекомендуется использовать Г-КСФ, ГМ-КСФ, переливание эритроцитарной массы, переливание тромбоцитов и другие вмешательства для достижения нормального диапазона в течение 14 дней до обследования.
15. Функция печени: общий билирубин (ОБИЛ) ≤1,5× верхняя граница нормы (ВГН); Если ТБИЛ > 1,5×ВГН, связывающий билирубин ≤ВГН; Для субъектов с метастазами в печень или в анамнезе/подозрением на синдром Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, в первую очередь гипертрофия несвязанного билирубина, без признаков гемолиза или заболевания печени). Острота зрения по шкале TBIL превышала ВГН в 3 раза. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и/или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5×ВГН для субъектов без метастазов в печень; Для субъектов с метастазами в печень аланинаминотрансфераза (АЛТ) и/или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤5×ВГН.
16. Функция почек: креатинин сыворотки (Кр) ≤1,5×ВГН или клиренс креатинина (КК) ≥50 мл/мин; 4) Адекватная функция свертывания крови, определяемая как протромбиновое время (ПВ) и частично активированное тромбиновое время (ЧАТВ) ≤1,5× верхняя граница нормы (ВГН); Если субъект получал антикоагулянтную терапию, ПВ или МНО находились в пределах предписанного диапазона для антикоагулянта.
17. Субъекты женского пола детородного возраста или субъекты мужского пола, половыми партнерами которых являются женщины детородного возраста, должны использовать эффективные средства контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения.
18. Подписанное добровольное информированное согласие, понимание исследования и готовность следовать и быть в состоянии выполнить все процедуры исследования.

Критерий исключения:

1. Получали терапию другими иммуномодуляторами в течение 4 недель до первой дозы этого исследования или имели связанные с иммунитетом нежелательные явления 1 степени или выше в течение 90 дней до первой дозы этого исследования; Либо прекращение терапии иммуномодуляторами из-за токсичности при предшествующем лечении. Эти иммуномодуляторы включают терапевтические вакцины, цитокиновую терапию или терапию, связанную с контрольными точками иммунного ответа, такую ​​как анти-CTLA4 и OX-40.
2. Предыдущая противоопухолевая терапия, направленная на сигнальный путь PD-1/PD-L1;
3. участие в другом интервенционном клиническом исследовании, за исключением участия в обсервационном (неинтервенционном) клиническом исследовании или участия в последующем этапе интервенционного исследования;
4. Получал любой исследуемый препарат в течение 4 недель до первоначального введения исследуемого препарата;
5. Использование иммунодепрессантов в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата, за исключением

1) интраназальная ингаляционная местная стероидная терапия или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция); 2) системное лечение кортикостероидами, не превышающее 10 мг/сут преднизолона или его эквивалентной физиологической дозы;

2) Глюкокортикоиды в качестве профилактики аллергических реакций (напр. до КТ)

6. Потребность в длительной терапии системными гормонами или любой другой иммуносупрессивной лекарственной терапии не включает ингаляционную гормональную терапию;

7. Токсичность из-за предыдущей противоопухолевой терапии, которая не вернулась к NCI CTCAE V5.0 степени 0 или 1 или уровню, указанному критериями включения (за исключением выпадения волос, усталости или степени 2 или ниже, связанных с эндокринной системой, связанных с лучевой терапией). ) присутствовали за 4 недели до первого введения исследуемого препарата;

8. Получить живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата или запланировать в течение периода исследования;

9. Перенес серьезную хирургическую операцию (краниотомию, торакотомию или лапаротомию или иное, как определено исследователем) в течение 4 недель до первоначального введения исследуемого препарата, или имел незаживший перелом, или ожидалось серьезное хирургическое вмешательство в течение продолжительность исследования. Примечание. Местное хирургическое лечение изолированных поражений приемлемо в целях паллиативной помощи;

10. Рентгенологическое исследование с усиленным радиографическим контролем не могло быть выполнено (могли быть назначены либо йодсодержащая КТ, либо МРТ с гадолинием). Если соблюдены другие условия, любая рентгенография с контрастным усилением не может быть принята, но всесторонняя оценка опухоли может быть выполнена с помощью штангенциркуля, и исследование может быть зачислено после общения с исследователем.

11. Во время пробного лечения ожидается другая противоопухолевая терапия (разрешена паллиативная лучевая терапия);

12. Пневмония в анамнезе, требующая гормональной терапии, или интерстициальное заболевание легких (включая прошлое и настоящее в анамнезе), за исключением местной интерстициальной пневмонии вследствие лучевой терапии;

13. Известные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или компрессию спинного мозга и/или раковый менингит,

14. История ПИА. Пациенты с бессимптомными метастазами в головной мозг (т. е. без неврологических симптомов, без потребности в терапии глюкокортикоидами и без поражений > 1,5 см) или со стабильными симптомами после лечения метастазов в головной мозг имели право на участие, если они соответствовали всем следующим критериям:

15. Поддающиеся измерению поражения вне центральной нервной системы; Нет метастазов в средний мозг, мост, мозжечок, мозговые оболочки, продолговатый мозг или спинной мозг; Участники были клинически стабильны в течение как минимум 4 недель, у них не было признаков новых или расширенных метастазов в головной мозг, и они прекратили терапию кортикостероидами и противосудорожными препаратами как минимум за 14 дней до исследуемого лечения;

16. Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание (см. Приложение 1) или история болезни в течение предыдущих 2 лет (витилиго, псориаз, алопеция или болезнь Грейвса, которые не требовали систематического лечения в течение последних 2 лет, гипотиреоз, требующий только щитовидной железы). заместительная гормональная терапия и сахарный диабет 1 типа, требующие только заместительной терапии инсулином).

17. Острый или хронический активный гепатит В [определяется как поверхностный антиген гепатита В (HbsAg) и/или сердцевинное антитело гепатита В (HbcAb) положительный и число копий ДНК вируса гепатита В (HBV) ≥1×103 копий/мл или ≥200 копий /мл МЕ/мл] или положительный на антитела к острому или хроническому активному гепатиту С (ВГС); Субъектам с положительными антителами к ВГС, но отрицательным тестом на РНК, разрешалось регистрироваться.

18. Неконтролируемые сопутствующие заболевания, такие как

1. Тяжелая инфекция, возникшая в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии; Или пациенты, получавшие терапевтические пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до начала исследуемого лечения и получавшие профилактические антибиотики (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких);
2. ВИЧ-инфицированные лица (положительные антитела к ВИЧ);
3. История миокардита;
4. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс II-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или симптоматическая или плохо контролируемая аритмия;
5. неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД ≥160 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥100 мм рт.ст.), несмотря на стандартное лечение;
6. Имели ли место какие-либо артериальные тромбоэмболические осложнения, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, нарушение мозгового кровообращения или транзиторную ишемическую атаку в течение 6 месяцев до включения в исследование;
7. требуют немедленного вмешательства при варикозном расширении вен пищевода или желудка (например, связывающее или укрепляющее лечение) или, по мнению исследователей или консультирующих экспертов в области гастроэнтерологии и гепатологии, риск кровотечения выше, признаки портальной гипертензии (включая визуализирующее исследование показало спленомегалию ) или наличие в анамнезе варикозного кровотечения у субъектов группы первых 3 месяцев должно пройти эндоскопическую оценку;
8. Любое угрожающее жизни кровотечение или желудочно-кишечное/варикозное кровотечение 3 или 4 степени, требующее переливания крови, эндоскопического или хирургического лечения в течение 3 месяцев до включения в исследование;
9. Тромбоз глубоких вен, легочная эмболия или любая другая серьезная тромбоэмболия в анамнезе за 3 месяца до включения в исследование (имплантируемый венозный порт или тромбоз катетерного происхождения или поверхностный венозный тромбоз не считается «тяжелой» тромбоэмболией);
10. Опухолевой тромб воротной вены включает как основную воротную вену, так и левую и правую ветви, или опухолевой тромб главной воротной вены, верхней брыжеечной вены и нижней полой вены;
11. Неконтролируемые метаболические нарушения или вторичные реакции на другие незлокачественные органные или системные заболевания или рак, которые могут привести к более высокому медицинскому риску и/или неопределенности в оценке выживаемости;
12. Печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром или Чайлд-Пью > 7 или более тяжелый цирроз печени;
13. Субъекты с риском кишечной непроходимости или перфорации (включая, помимо прочего, наличие в анамнезе острого дивертикулита, абсцесса брюшной полости или рака брюшной полости) или любого из следующего: воспалительное заболевание кишечника или обширная резекция кишечника (частичная колэктомия или обширная резекция кишечника с хронической диареей) ), болезнь Крона, язвенный колит или хроническая диарея;
14. Значительное недоедание, такое как необходимость внутривенного введения питательных веществ; Нарушение питания не корректировалось более чем за 4 недели до первой дозы исследуемого препарата.
15. Инвазия опухоли в окружающие важные органы (такие как крупные сосуды средостения, верхняя полая вена, трахея, пищевод и т. д.) или риск образования пищеводно-трахеального свища или пищеводно-плеврального свища.
16. После имплантации пищеводного или трахеального стента
17. Аномальные значения других острых или хронических заболеваний или лабораторных тестов, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или повлиять на интерпретацию результатов исследования и, по усмотрению исследователя, классифицировать субъекта как неприемлемого для участия в исследовании;
18. или неврологические, психиатрические/социальные состояния, которые влияют на соблюдение требований исследования, значительно повышают риск нежелательных явлений или влияют на способность субъекта предоставить письменное информированное согласие.

19. Известная история первичного иммунодефицита;

20. Известный активный туберкулез или активный сифилис;

21. Известный анамнез аллогенной трансплантации органов и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;

22. Пациенты, у которых в анамнезе были желудочно-кишечные перфорации и/или свищи в течение 6 месяцев до включения в исследование, которые не были вылечены хирургическим путем;

23. Сопровождается неконтролируемым выпотом в третье пространство, требующим повторного дренирования, таким как плевральный выпот, асцит, перикардиальный выпот и др. (в исследование могут быть включены пациенты, не нуждающиеся в дренировании выпота или не имеющие значительного увеличения выпота в течение 3 дней после остановки дренирования);

24. Пациенты, у которых за 5 лет до включения в исследование развились другие злокачественные новообразования, за исключением излеченной карциномы шейки матки in situ/кожной базально-клеточной карциномы/протоковой карциномы молочной железы in situ и радикального рака предстательной железы без определяемого простат-специфического антигена (ПСА) в течение минимум 3 года;

25. Известно, что у субъекта ранее была тяжелая аллергическая реакция на другие моноклональные антитела или на любой из компонентов исследуемого лекарственного препарата; Беременные или кормящие женщины.

26. Пациенты с сопутствующими заболеваниями, которые, по мнению исследователя, серьезно угрожают безопасности пациентов или мешают завершению исследования.