Kamrelizumab w skojarzeniu z cisplatyną w leczeniu zaawansowanego raka płaskonabłonkowego skóry

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci w wieku ≥18 lat;
2. Wynik ECOG wynosi 0-1, a wynik ECOG pacjentów po amputacji można rozszerzyć do 2, co wskazuje na dobrą czynność narządu;
3. Histologicznie stwierdzony CSCC z przerzutami do węzłów chłonnych lub dystalnych (klasa 1) lub miejscowo zaawansowany CSCC nieoperacyjny/nienadający się do radykalnej radioterapii (klasa 2).
4. Mierzalne zmiany nowotworowe oceniano za pomocą ultrasonografii lub tomografii komputerowej w ciągu 21 dni przed włączeniem;
5. Szacowany czas przeżycia ≥3 miesiące.
6. Lokalizacja guza pierwotnego Opis: można uwzględnić raka płaskonabłonkowego z pierwotną błoną śluzową warg. Wykluczono pacjentów z pierwotnym SCC w okolicy odbytowo-płciowej (wargi sromowe duże i małe, prącie, moszna i okolice odbytu). Pierwotnym miejscem był nos, a pacjentów włączano tylko wtedy, gdy badacz mógł definitywnie zidentyfikować pierwotne miejsce jako skórę, a nie błonę śluzową nosa rozciągającą się na zewnątrz w głąb skóry.
7. Tylko kategoria 2: Przypadki, w których badacz uzna operację za niewłaściwą, obejmują: 1. Nawrót CSCC w tym samym miejscu po dwóch lub więcej operacjach chirurgicznych i brak możliwości poddania się radykalnej resekcji; 2. Miejscowy naciek CSCC uniemożliwił całkowitą resekcję; 3. Lokalizacja zmian CSCC jest szczególna, a operacja trudna, co może prowadzić do poważnych wad lub dysfunkcji (takich jak usunięcie całości lub części struktury twarzy, nosa lub oka lub konieczność amputacji); 4. Przypadki niekwalifikujące się do leczenia operacyjnego z innych powodów.
8. Tylko kategoria 2: Jeżeli badacz uzna radioterapię za niewłaściwą, musi być spełnione co najmniej jedno z poniższych kryteriów: 1. Osobnik otrzymał radioterapię CSCC w taki sposób, że dalsza radioterapia przekroczyłaby próg dopuszczalnej dawki skumulowanej; 2. Badani nie tolerowali radioterapii; 3. Chory nie chce uczestniczyć w radioterapii; 4. Przypadki, w których radioterapia nie jest odpowiednia z innych powodów.
9. Histologia nowotworu: Pacjenci z mieszaną histologią (np. rak mięsakowaty, rak gruczolakowaty) zasadniczo nie kwalifikują się do włączenia. Tylko wtedy, gdy mieszany typ histologiczny to głównie mieszany rak podstawnokomórkowy, a głównym składnikiem histologicznym jest inwazyjny CSCC, pacjentów można włączyć po uzgodnieniu z badaczem i zatwierdzeniu.
10. Zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi dla guzów litych, wersja 1.1 (RECIST V1.1), wystąpiła co najmniej jedna mierzalna zmiana (brak wcześniejszej radioterapii). W przypadku zmian powierzchniowych niezwiązanych z ciałem dokładny pomiar za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) (preferowane jest dożylne podanie środka kontrastowego) na początku badania wykazał długą średnicę ≥10 mm (z wyjątkiem węzłów chłonnych, których oś krótsza musi wynosić ≥15 mm), a zmiany nadawały się do powtarzalnego dokładnego pomiaru; W przypadku zmian na powierzchni ciała wymagane są suwmiarki, które dokładnie zmierzą i pokażą ich długą średnicę ≥10 mm oraz wyraźną krawędź zmiany w celu powtarzalnego i dokładnego pomiaru. Jeśli zmiany na powierzchni ciała są głęboko inwazyjne, preferowane jest wykonanie CT lub MRI w celu dokładnego pomiaru w odniesieniu do zmian na powierzchni ciała. Zmiana zlokalizowana w obszarze wcześniej napromieniowanym wyraźnie wykazywała progresję spełniającą kryteria RECIST V1.1 (powierzchniowe zmiany chorobowe muszą być potwierdzone biopsją jako progresja choroby), wówczas zmianę uznano za mierzalną.
11. Pacjent wyraża zgodę na biopsję docelowej zmiany, gdy badacz uzna to za konieczne do potwierdzenia patologicznego.
12. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa musiała spełniać następujące kryteria: 1. Odstęp między radioterapią ogólnoustrojową a pierwszą dawką w badaniu wynosił ≥3 tygodnie, a odstęp między miejscową radioterapią lub przerzutami do kości wynosił ≥2 tygodnie. Żadna dawka promieniowania nie została przyjęta w ciągu 8 tygodni przed pierwszą dawką tego badania; 2. Odstęp między poprzednią chemioterapią i wcześniejszą terapią celowaną a pierwszym podaniem w tym badaniu wynosił ≥4 tygodnie lub ≥5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej); 3. Odstęp między pierwszym podaniem immunoterapii, terapii biologicznej (szczepionka przeciwnowotworowa, cytokina lub czynnik wzrostu kontrolujący nowotwór), terapii hormonalnej, embolizacji guza lub innych terapii przeciwnowotworowych, w tym terapii ziołami chińskimi ze wskazaniami przeciwnowotworowymi wynosił ≥4 tygodnie;
13. Posiadanie pełnej funkcji narządów i szpiku kostnego, zgodnie z poniższą definicją:
14. Rutyna krwi: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×109/l; liczba płytek krwi (PLT) ≥90×109/l; Bezwzględna liczba krwinek białych (WBC) ≥3,0×109/l; Zawartość hemoglobiny (HGB) ≥90 g/L. Uwaga: Nie zaleca się stosowania G-CSF, GM-CSF, transfuzji krwinek czerwonych, transfuzji płytek krwi i innych interwencji w celu osiągnięcia normalnego zakresu w ciągu 14 dni przed badaniem.
15. Czynność wątroby: bilirubina całkowita (TBIL) ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN); Jeśli TBIL > 1,5 × GGN, bilirubina wiążąca ≤ GGN; Pacjenci z przerzutami do wątroby lub zespołem Gilberta w wywiadzie/podejrzeniem (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, głównie przerost niezwiązanej bilirubiny, bez objawów hemolizy lub choroby wątroby). Ostrość TBIL wynosiła 3 x ULN. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i/lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5 × GGN u pacjentów bez przerzutów do wątroby; U osób z przerzutami do wątroby aminotransferaza alaninowa (ALT) i/lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤5×GGN.
16. Czynność nerek: kreatynina w surowicy (Cr) ≤1,5×GGN lub klirens kreatyniny (CCr) ≥50 ml/min; 4) Prawidłowa funkcja krzepnięcia, określana jako czas protrombinowy (PT) i częściowo aktywowany czas trombinowy (APTT) ≤1,5× górna granica normy (GGN); Jeśli osobnik otrzymywał terapię antykoagulacyjną, PT lub INR mieściły się w zalecanym zakresie dla antykoagulantu.
17. Kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyźni, których partnerami seksualnymi są kobiety w wieku rozrodczym, są zobowiązani do stosowania skutecznej antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
18. Podpisano dobrowolną, świadomą zgodę, zrozumienie badania i gotowość do udziału we wszystkich procedurach próbnych oraz możliwość ich ukończenia.

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymał inną terapię immunomodulacyjną w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką w tym badaniu lub miał zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia 1 lub wyższego w ciągu 90 dni przed pierwszą dawką w tym badaniu; Lub przerwanie terapii immunomodulacyjnej z powodu toksyczności podczas wcześniejszego leczenia. Te immunomodulatory obejmują szczepionki terapeutyczne, terapię cytokinami lub terapie związane z immunologicznymi punktami kontrolnymi, takie jak anty-CTLA4 i OX-40.
2. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa ukierunkowana na szlak sygnałowy PD-1/PD-L1;
3. Uczestnictwo w innym interwencyjnym badaniu klinicznym, z wyjątkiem udziału w obserwacyjnym (nieinterwencyjnym) badaniu klinicznym lub bycia w fazie obserwacji badania interwencyjnego;
4. Otrzymał jakikolwiek badany lek w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku;
5. Stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku, z wyłączeniem

1) donosowe miejscowe leczenie steroidem wziewnym lub miejscowe wstrzyknięcie steroidu (np. wstrzyknięcie dostawowe); 2) ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami nieprzekraczającymi 10 mg/dobę prednizonu lub jego równoważnej dawki fizjologicznej;

2) Glikokortykosteroidy jako profilaktyka reakcji alergicznych (np. przed tomografią)

6. Konieczność długotrwałego podawania hormonów ogólnoustrojowych lub innych leków immunosupresyjnych nie obejmuje wziewnej terapii hormonalnej;

7. Toksyczność spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, która nie powróciła do stopnia 0 lub 1 wg NCI CTCAE V5.0 lub do poziomu określonego w kryteriach włączenia (z wyłączeniem wypadania włosów, zmęczenia lub zdarzeń niepożądanych związanych z układem hormonalnym stopnia 2 lub niższego spowodowanych radioterapią ) były obecne 4 tygodnie przed pierwszym podaniem badanego leku;

8. Otrzymać żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku lub planowanym w okresie badania;

9. Przeszedł poważny zabieg chirurgiczny (kraniotomię, torakotomię lub laparotomię lub inny, określony przez badacza) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku lub miał niezagojone złamanie lub spodziewano się poważnego zabiegu chirurgicznego podczas czas trwania badania. Uwaga: Miejscowe leczenie chirurgiczne izolowanych zmian jest dopuszczalne w ramach opieki paliatywnej;

10. Nie można było przeprowadzić oceny radiograficznej ze wzmocnieniem radiograficznym (można było włączyć albo tomografię komputerową wzmocnioną jodem, albo MRI z dodatkiem gadolinu). Jeśli spełnione są inne warunki, nie można zaakceptować żadnej radiografii ze wzmocnieniem kontrastowym, ale można przeprowadzić kompleksową ocenę guza za pomocą pomiaru suwmiarką, a badanie można włączyć po uzgodnieniu z badaczem.

11. Podczas leczenia próbnego przewiduje się inne leczenie przeciwnowotworowe (dozwolona radioterapia paliatywna);

12. Przebyte zapalenie płuc wymagające terapii hormonalnej lub śródmiąższowa choroba płuc (w tym przebyta i obecna), z wyjątkiem miejscowego śródmiąższowego zapalenia płuc spowodowanego radioterapią;

13. Znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub ucisk rdzenia kręgowego i/lub nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych,

14. Historia PI. Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu (tj. bez objawów neurologicznych, bez potrzeby leczenia glikokortykosteroidami i bez zmian > 1,5 cm) lub stabilnymi objawami po leczeniu przerzutów do mózgu kwalifikowali się do udziału, jeśli spełniali wszystkie poniższe kryteria:

15. Mierzalne zmiany poza ośrodkowym układem nerwowym; Brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, móżdżku, opon mózgowych, rdzenia przedłużonego lub rdzenia kręgowego; Uczestnicy byli stabilni klinicznie przez co najmniej 4 tygodnie, nie mieli dowodów na nowe lub rozszerzone przerzuty do mózgu i zaprzestali terapii kortykosteroidami i lekami przeciwdrgawkowymi na co najmniej 14 dni przed leczeniem w ramach badania;

16. Czynna, stwierdzona lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna (patrz Załącznik 1) lub przebyta choroba w ciągu ostatnich 2 lat (bielactwo, łuszczyca, łysienie lub choroba Gravesa-Basedowa, która nie wymagała systematycznego leczenia w ciągu ostatnich 2 lat, Niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie tarczycy kwalifikowała się hormonalna terapia zastępcza i cukrzyca typu 1 wymagająca jedynie insulinoterapii zastępczej).

17. Ostre lub przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B [zdefiniowane jako antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) i/lub przeciwciała rdzeniowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HbcAb) dodatnie i liczba kopii DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) ≥1×103 kopii/ml lub ≥200 kopii /ml IU/ml] lub dodatnie na obecność przeciwciał przeciwko ostremu lub przewlekłemu aktywnemu wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV); Do badania dopuszczono osoby z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV, ale ujemnym wynikiem testu RNA

18. Niekontrolowane choroby współistniejące, takie jak

1. Ciężka infekcja występująca w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc; Lub pacjenci, którzy otrzymali terapeutyczne antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania i którzy otrzymali profilaktyczne antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc) zostali włączeni;
2. Osoby zakażone wirusem HIV (pozytywne przeciwciała HIV);
3. Historia zapalenia mięśnia sercowego;
4. Objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa II-IV według New York Heart Association) lub objawowe lub źle kontrolowane zaburzenia rytmu serca;
5. niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥160 mmHg lub rozkurczowe ≥100 mmHg) pomimo standardowego leczenia;
6. Miał jakikolwiek tętniczy incydent zakrzepowo-zatorowy, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dusznicę bolesną, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny, w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem;
7. wymagają natychmiastowej interwencji żylaków przełyku lub żołądka (np. leczenie związujące lub utwardzające) lub według opinii badaczy lub konsultujących się ekspertów gastroenterologii i hepatologii uważa się, że ryzyko krwawienia jest większe, cechy nadciśnienia wrotnego (w tym badania obrazowe wykazały splenomegalię) ) lub przebyte krwawienia z żylaków u osób z grupy pierwszych 3 miesięcy należy poddać ocenie endoskopowej;
8. Każde zagrażające życiu krwawienie lub krwawienie z przewodu pokarmowego/żylaków stopnia 3 lub 4 wymagające transfuzji krwi, leczenia endoskopowego lub chirurgicznego w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania;
9. Historia zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub jakiejkolwiek innej poważnej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem (zakrzepica wszczepionego portu żylnego lub pochodzenia cewnika lub zakrzepica żył powierzchownych nie jest uważana za „ciężką” chorobę zakrzepowo-zatorową);
10. Zakrzepica nowotworowa żyły wrotnej obejmuje zarówno żyłę wrotną główną, jak i lewą i prawą odnogę lub zakrzep nowotworowy żyły wrotnej głównej, żyły krezkowej górnej i żyły głównej dolnej;
11. Niekontrolowane zaburzenia metaboliczne lub wtórne reakcje na inne niezłośliwe choroby narządowe lub ogólnoustrojowe lub nowotwory, które mogą prowadzić do wyższego ryzyka medycznego i/lub niepewności w ocenie przeżycia;
12. Encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy lub marskość w skali Child-Pugh > 7 lub cięższa;
13. Pacjenci zagrożeni niedrożnością lub perforacją jelit (w tym między innymi ostrym zapaleniem uchyłków, ropniem jamy brzusznej lub rakiem jamy brzusznej w wywiadzie) lub jednym z następujących: nieswoiste zapalenie jelit lub rozległa resekcja jelita (częściowa kolektomia lub rozległa resekcja jelita z przewlekłą biegunką) ), choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub przewlekła biegunka;
14. Znaczne niedożywienie, takie jak potrzeba dożylnej suplementacji składników odżywczych; Niedożywienie nie zostało skorygowane przez ponad 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.
15. Naciek nowotworu otaczających ważnych narządów (takich jak wielkie naczynia śródpiersia, żyła główna górna, tchawica, przełyk itp.) lub ryzyko przetoki przełykowo-tchawiczej lub przetoki przełykowo-opłucnowej.
16. Po wszczepieniu stentu do przełyku lub tchawicy
17. Nieprawidłowe wartości innych ostrych lub przewlekłych chorób lub testów laboratoryjnych, które mogą zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub zakłócać interpretację wyników badania i, według uznania badacza, sklasyfikować uczestnika jako niekwalifikującego się do udziału w badaniu;
18. lub schorzenia neurologiczne, psychiatryczne/społeczne, które wpływają na zgodność z wymaganiami badania, znacząco zwiększają ryzyko zdarzeń niepożądanych lub wpływają na zdolność osoby badanej do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.

19. Znana historia pierwotnego niedoboru odporności;

20. Znana aktywna gruźlica lub aktywna kiła;

21. Znana historia allogenicznych przeszczepów narządów i allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych;

22. Pacjenci, u których w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania wystąpiła perforacja i/lub przetoka żołądkowo-jelitowa i którzy nie zostali wyleczeni operacyjnie;

23. Towarzyszy niekontrolowany wysięk do trzeciej przestrzeni wymagający powtórnego drenażu, taki jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, wysięk osierdziowy itp. (pacjenci, którzy nie wymagają wysięku drenującego lub nie mają istotnego wzrostu wysięku w ciągu 3 dni po zaprzestaniu drenażu, mogą zostać włączeni);

24. Pacjenci, u których wystąpiły inne nowotwory złośliwe w ciągu 5 lat poprzedzających włączenie do badania, z wyjątkiem wyleczonego raka szyjki macicy in situ/raka podstawnokomórkowego skóry/raka przewodowego piersi in situ i radykalnego raka gruczołu krokowego bez wykrywalnego antygenu swoistego dla gruczołu krokowego (PSA) przez co najmniej co najmniej 3 lata;

25. Wiadomo, że osobnik miał wcześniej ciężką reakcję alergiczną na inne przeciwciała monoklonalne lub na którykolwiek ze składników preparatu badanego leku; Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

26. Pacjenci z chorobami współistniejącymi, które w ocenie badacza poważnie zagrażają bezpieczeństwu pacjentów lub utrudniają ukończenie badania.