Camrelizumab v kombinaci s cisplatinou v léčbě pokročilého kožního spinocelulárního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti ve věku ≥18 let;
2. Skóre ECOG je 0-1 a skóre ECOG u pacientů s amputací lze rozšířit na 2, což ukazuje na dobrou orgánovou funkci;
3. Histologicky stanovený CSCC s metastázami v lymfatických uzlinách nebo distální metastázy (třída 1) nebo lokálně pokročilé CSCC neoperovatelné/neschopné podstoupit radikální radioterapii (třída 2).
4. Měřitelné nádorové léze byly hodnoceny ultrasonografií nebo CT během 21 dnů před zařazením;
5. Odhadovaná doba přežití ≥ 3 měsíce.
6. Primární nádorové ložisko Popis: lze zařadit spinocelulární karcinom s primární labiální sliznicí. Pacienti s primárním SCC v anogenitální oblasti (velké a malé stydké pysky, penis, šourek a perianální oblast) byli vyloučeni. Primárním místem byl nos a pacienti byli zařazeni pouze v případě, že výzkumník mohl definitivně identifikovat primární místo jako kůže, a nikoli nosní sliznice zasahující ven do kůže.
7. Pouze kategorie 2: Případy, kdy zkoušející považuje operaci za nevhodnou, zahrnují: 1. Recidivující CSCC na stejném místě po dvou nebo více chirurgických operacích a neschopnost podstoupit radikální resekci; 2. Lokální infiltrace CSCC znemožnila kompletní resekci; 3. Lokalizace CSCC lézí je zvláštní a operace je obtížná, což může vést k závažným defektům nebo dysfunkci (jako je odstranění celé nebo části obličejové struktury, nosu nebo oka nebo vyžadující amputaci); 4. Případy, které nejsou z jiných důvodů vhodné k chirurgické léčbě.
8. Pouze kategorie 2: Pokud zkoušející považuje radioterapii za nevhodnou, musí být splněno alespoň jedno z následujících kritérií: 1. Subjekt dostal CSCC radiační terapii tak, že další radiační terapie by překročila práh pro přijatelnou kumulativní dávku; 2. Subjekty netolerovaly radioterapii; 3. Subjekt není ochoten účastnit se radioterapie; 4. Případy, kdy radioterapie není vhodná z jiných důvodů.
9. Histologie nádoru: Pacienti se smíšenou histologií (např. sarkomatoidní karcinom, adenoskvamózní karcinom) obecně nejsou způsobilí k zařazení. Pouze v případě, že smíšený typ histologie je převážně smíšený bazaliom a invazivní CSCC je hlavní histologickou složkou, mohou být pacienti po komunikaci se zkoušejícím a schválení zařazeni.
10. Podle kritérií hodnocení odezvy pro solidní nádory, verze 1.1 (RECIST V1.1) existovala alespoň jedna měřitelná léze (bez předchozí radioterapie). U netělesných povrchových lézí přesné měření počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI) (upřednostňuje se intravenózní kontrastní látka) na začátku prokázalo dlouhý průměr ≥10 mm (s výjimkou lymfatických uzlin, jejichž krátká osa musí být ≥15 mm), a léze byly vhodné pro opakované přesné měření; U lézí na povrchu těla se požaduje, aby posuvná měřítka přesně změřila a ukázala jejich dlouhý průměr ≥10 mm a čistý okraj léze pro opakované a přesné měření. Pokud jsou léze na povrchu těla hluboce invazivní léze, pro přesné měření se upřednostňuje CT nebo MRI s odkazem na léze, které nejsou na povrchu těla. Léze lokalizovaná v dříve ozářené oblasti jasně prokázala progresi splňující kritéria RECIST V1.1 (povrchové léze musí být biopsií potvrzeny jako progrese onemocnění), poté byla léze považována za měřitelnou.
11. Subjekt musí souhlasit s biopsií cílové léze, pokud to zkoušející považuje za nezbytné pro patologické potvrzení.
12. Předchozí protinádorová léčba musela splňovat následující kritéria: 1. Interval mezi systémovou radiační terapií a první dávkou studie byl ≥3 týdny a interval mezi lokální radiační terapií nebo kostními metastázami byl ≥2 týdny. Během 8 týdnů před první dávkou této studie nebyla podána žádná dávka záření; 2. Interval mezi předchozí chemoterapií a předchozí cílenou terapií a prvním podáním této studie byl ≥ 4 týdny nebo ≥ 5 poločasů léčiva (podle toho, co nastalo dříve); 3. Interval mezi prvním podáním imunoterapie, biologické léčby (nádorová vakcína, cytokin nebo nádorový růstový faktor), endokrinní terapie, nádorové embolizace nebo jiné protinádorové léčby včetně čínské bylinné terapie s protinádorovými indikacemi byl ≥ 4 týdny;
13. Mít plnou funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
14. Krevní rutina: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l; počet krevních destiček (PLT) ≥90×109/l; Absolutní počet bílých krvinek (WBC) ≥3,0×109/l; Obsah hemoglobinu (HGB) ≥90 g/l. Poznámka: Nedoporučuje se používat G-CSF, GM-CSF, transfuzi červených krvinek, krevní destičky a další intervence k dosažení normálního rozmezí během 14 dnů před vyšetřením.
15. Funkce jater: celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5× horní hranice normy (ULN); Pokud TBIL > 1,5×ULN, vazebný bilirubin ≤ULN; Pro subjekty s jaterními metastázami nebo s anamnézou/podezřením na Gilbertův syndrom (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, primárně hypertrofie nevázaného bilirubinu, bez známek hemolýzy nebo onemocnění jater). Ostrost TBIL byla 3 x ULN. alaninaminotransferáza (ALT) a/nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5×ULN pro subjekty bez jaterních metastáz; Pro subjekty s metastázami v játrech, alaninaminotransferáza (ALT) a/nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≤5×ULN.
16. Renální funkce: sérový kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN nebo clearance kreatininu (CCr) ≥50 ml/min; 4) Adekvátní koagulační funkce, definovaná jako protrombinový čas (PT) a částečně aktivovaný trombinový čas (APTT) ≤1,5× horní hranice normálu (ULN); Pokud subjekt dostával antikoagulační terapii, PT nebo INR byly v předepsaném rozmezí pro antikoagulant.
17. Ženy v plodném věku nebo muži, jejichž sexuálními partnery jsou ženy ve fertilním věku, musí používat účinnou antikoncepci po celou dobu léčby a 6 měsíců po jejím ukončení.
18. Podepsal dobrovolný informovaný souhlas, rozumí studii a byl ochoten sledovat a dokončit všechny zkušební postupy.

Kritéria vyloučení:

1. dostávali jinou imunomodulační terapii během 4 týdnů před první dávkou této studie nebo měli imunitně podmíněnou nežádoucí příhodu stupně 1 nebo vyšší během 90 dnů před první dávkou této studie; Nebo přerušení léčby imunomodulátory z důvodu toxicity během předchozí léčby. Tyto imunomodulátory zahrnují terapeutické vakcíny, cytokinovou terapii nebo terapie související s imunitním kontrolním bodem, jako je anti-CTLA4 a OX-40.
2. Předchozí protinádorová terapie cílená na signální dráhu PD-1/PD-L1;
3. Účast v jiné intervenční klinické studii, s výjimkou účasti v observační (neintervenční) klinické studii nebo v následné fázi intervenční studie;
4. Obdrželi jakékoli zkoušené léčivo během 4 týdnů před počátečním podáním zkoušeného léčiva;
5. Použití imunosupresivních léků během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku, s výjimkou

1) intranazální inhalační topická léčba steroidy nebo topická injekce steroidu (např. intraartikulární injekce); 2) Systémová léčba kortikosteroidy nepřesahující 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentní fyziologické dávky;

2) Glukokortikoidy jako profylaxe alergických reakcí (např. před CT)

6. Potřeba dlouhodobé systémové hormonální nebo jakékoli jiné imunosupresivní medikamentózní terapie nezahrnuje inhalační hormonální terapii;

7. Toxicita způsobená předchozí protinádorovou terapií, která se nevrátila na NCI CTCAE V5.0 stupeň 0 nebo 1 nebo na úroveň specifikovanou vstupními kritérii (s výjimkou vypadávání vlasů, únavy nebo endokrinních nežádoucích účinků stupně 2 nebo nižšího v důsledku radiační terapie ) byly přítomny 4 týdny před prvním podáním studovaného léčiva;

8. Obdržet živou atenuovanou vakcínu během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku nebo plánovaným během období studie;

9. prodělal velký chirurgický zákrok (kraniotomii, torakotomii nebo laparotomii nebo jinak, jak bylo definováno zkoušejícím) během 4 týdnů před počátečním podáním studovaného léku nebo měl nezhojenou zlomeninu nebo se u něj během léčby očekával velký chirurgický zákrok trvání studia. Poznámka: Lokální chirurgická léčba izolovaných lézí je přijatelná pro účely paliativní péče;

10. Nebylo možné provést žádné radiografické vylepšené radiografické hodnocení (bylo možné zařadit CT vylepšené jódem nebo gadolinium MRI). Jsou-li splněny další podmínky, nelze přijmout žádnou kontrastní radiografii, ale lze provést komplexní hodnocení nádoru měřením posuvným měřítkem a po komunikaci s vyšetřovatelem lze studii zapsat.

11. Během zkušební léčby se předpokládá další protinádorová léčba (povolena paliativní radioterapie);

12. anamnéza pneumonie vyžadující hormonální léčbu nebo intersticiální plicní onemocnění (včetně minulé a současné anamnézy), s výjimkou lokální intersticiální pneumonie v důsledku radiační terapie;

13. Známé metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo komprese míchy a/nebo rakovinná meningitida,

14. Historie pIA. Pacienti s asymptomatickými metastázami v mozku (tj. bez neurologických příznaků, bez nutnosti terapie glukokortikoidy a bez lézí > 1,5 cm) nebo se stabilními příznaky po léčbě mozkových metastáz byli způsobilí k účasti, pokud splnili všechna následující kritéria:

15. Měřitelné léze mimo centrální nervový systém; Žádné mesencephalon, pons, cerebellum, meninges, medulla oblongata nebo míšní metastázy; Účastníci byli klinicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů, neměli žádné známky nových nebo rozšířených mozkových metastáz a ukončili léčbu kortikosteroidy a antikonvulzivními léky po dobu alespoň 14 dnů před léčbou ve studii;

16. Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění (viz příloha 1) nebo anamnéza onemocnění během předchozích 2 let (vitiligo, psoriáza, alopecie nebo Graveova choroba, která nevyžadovala systematickou léčbu v posledních 2 letech, hypotyreóza vyžadující pouze štítnou žlázu vhodné byly hormonální substituční terapie a diabetes 1. typu vyžadující pouze substituční léčbu inzulínem).

17. Akutní nebo chronická aktivní hepatitida B [definovaná jako povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) a/nebo pozitivní protilátka proti hepatitidě B (HbcAb) a počet kopií DNA viru hepatitidy B (HBV) ≥1×103 kopií/ml nebo ≥200 kopií /ml IU/ml] nebo pozitivní na protilátky proti akutní nebo chronické aktivní hepatitidě C (HCV); Subjekty s pozitivní HCV protilátkou, ale negativním RNA testem se mohly zapsat

18. Nekontrolovaná přidružená onemocnění jako např

1. Závažná infekce vyskytující se během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, aniž by byl výčet omezující, hospitalizace z důvodu komplikací infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie; Nebo byli zařazeni pacienti, kteří dostávali terapeutická perorální nebo intravenózní antibiotika během 2 týdnů před zahájením studijní léčby a kteří dostávali profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci);
2. HIV infikované osoby (pozitivní HIV protilátky);
3. Anamnéza myokarditidy;
4. Symptomatické městnavé srdeční selhání (třída II-IV podle New York Heart Association) nebo symptomatické nebo špatně kontrolované arytmie;
5. nekontrolovaná arteriální hypertenze (systolický krevní tlak ≥160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg) navzdory standardní léčbě;
6. měl jakoukoli arteriální tromboembolickou příhodu, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorní ischemické ataky, během 6 měsíců před zařazením;
7. vyžadují okamžitou intervenci jícnových či žaludečních varixů (např. vaznou či kalnoucí léčbu) nebo dle názoru vědců či konzultačních odborníků z gastroenterologie a hepatologie si myslí, že riziko krvácení je vyšší, průkaz portální hypertenze (včetně zobrazovacího vyšetření prokázala splenomegalii ) nebo anamnéza krvácení z varixů u subjektů ve skupině prvních 3 měsíců musí podstoupit endoskopické vyšetření;
8. Jakákoli život ohrožující krvácivá příhoda nebo gastrointestinální/varikózní krvácení stupně 3 nebo 4 vyžadující krevní transfuzi, endoskopickou nebo chirurgickou léčbu během 3 měsíců před zařazením do studie;
9. Hluboká žilní trombóza, plicní embolie nebo jakýkoli jiný závažný tromboembolismus v anamnéze během 3 měsíců před zařazením do studie (trombóza z implantabilního žilního portu nebo z katétru nebo trombóza povrchových žil se nepovažuje za „závažnou“ tromboembolii);
10. Nádorový trombus portální žíly zahrnuje jak hlavní portální žílu, tak levou a pravou větev nebo hlavní portální žílu, horní mezenterickou žílu a nádorový trombus vena cava inferior;
11. Nekontrolované metabolické poruchy nebo sekundární reakce na jiná nezhoubná orgánová nebo systémová onemocnění nebo rakoviny, které mohou vést k vyšším lékařským rizikům a/nebo nejistotě při hodnocení přežití;
12. jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom nebo Child-Pugh > 7 nebo závažnější cirhóza;
13. Subjekty s rizikem střevní obstrukce nebo perforace (včetně, ale bez omezení na anamnézu akutní divertikulitidy, abdominálního abscesu nebo rakoviny břicha) nebo některého z následujících: zánětlivé onemocnění střev nebo rozsáhlá resekce střev (částečná kolektomie nebo rozsáhlá resekce střev s chronickým průjmem ), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem;
14. Významná podvýživa, jako je potřeba nitrožilního doplňování živin; Podvýživa nebyla upravena déle než 4 týdny před první dávkou studijní léčby.
15. Nádorová invaze do okolních důležitých orgánů (jako jsou velké mediastinální cévy, horní dutá žíla, průdušnice, jícen atd.) nebo riziko ezofagotracheální píštěle nebo esofagopleurální píštěle.
16. Po implantaci jícnového nebo tracheálního stentu
17. Abnormální hodnoty jiných akutních nebo chronických onemocnění nebo laboratorních testů, které by mohly zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii nebo narušit interpretaci výsledků studie a podle uvážení zkoušejícího klasifikovat subjekt jako nezpůsobilého k účasti ve studii;
18. nebo neurologické, psychiatrické/sociální stavy, které ovlivňují shodu s požadavky studie, významně zvyšují riziko nežádoucích příhod nebo ovlivňují schopnost subjektu poskytnout písemný informovaný souhlas.

19. Známá historie primární imunodeficience;

20. Známá aktivní tuberkulóza nebo aktivní syfilis;

21. Známá historie alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace krvetvorných buněk;

22. Pacienti, kteří měli v anamnéze gastrointestinální perforaci a/nebo píštěl během 6 měsíců před zařazením do studie a nebyli vyléčeni chirurgicky;

23. Doprovázeno nekontrolovaným výpotkem ze třetího prostoru vyžadujícím opakovanou drenáž, např. pleurální výpotek, ascites, perikardiální výpotek atd. (lze zařadit pacienty, kteří nepotřebují drenážní výpotek nebo nemají výrazné zvýšení výpotku do 3 dnů po zastavení drenáže);

24. Pacienti, u kterých se během 5 let před zařazením vyvinuly jiné malignity, kromě vyléčeného karcinomu děložního čípku in situ/kutánního bazocelulárního karcinomu/duktálního karcinomu prsu in situ a radikálního karcinomu prostaty bez detekovatelného prostatického specifického antigenu (PSA) po dobu minimálně 3 roky;

25. Je známo, že subjekt měl předchozí závažnou alergickou reakci na jiné monoklonální protilátky nebo na kteroukoli ze složek přípravku studovaného léčiva; Těhotné nebo kojící ženy.

26.Pacienti s komorbiditami, které podle úsudku zkoušejícího vážně ohrožují bezpečnost pacientů nebo narušují dokončení studie.