Estudo de MHB036C em participantes com tumores sólidos avançados ou metastáticos

Critério de inclusão:

Os participantes inscritos devem atender a todos os seguintes critérios:

Condições Gerais

1. Os participantes concordam voluntariamente em participar do estudo e assinam o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).
2. Participantes com idade igual ou superior a 18 anos (inclusive), sem limitação de género.
3. Participantes com pontuação de desempenho ECOG de 0 ~ 1.
4. Participantes com expectativa de sobrevida superior a 3 meses.
5. Participantes elegíveis em idade fértil (homens e mulheres) devem concordar em tomar medidas contraceptivas confiáveis ​​(hormonal ou método de barreira, ou abstinência absoluta, etc.) com seus parceiros durante o estudo e em pelo menos 90 dias após a última dose; participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter resultados negativos no teste de gravidez no sangue dentro de 7 dias antes da primeira dose do produto experimental e não devem ser lactantes.

6. Participantes que são capazes de entender os requisitos do estudo e dispostos e capazes de cumprir as disposições do estudo e os procedimentos de acompanhamento.

   Critérios relacionados à neoplasia

7. Os participantes a serem inscritos na primeira parte devem ter tumores sólidos avançados ou metastáticos confirmados histologicamente ou citologicamente, que falharam ou são intolerantes ao padrão de atendimento (SOC) ou para os quais nenhum SOC está disponível;

8. Os participantes a serem inscritos na parte dois devem ter tumores sólidos avançados ou metastáticos confirmados histologicamente ou citologicamente, incluindo, entre outros, os seguintes tipos: câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC); câncer de pulmão de pequenas células (SCLC); adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC); carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (HNSCC); carcinoma de células escamosas do esôfago (ESCC); carcinoma urotelial (UC); câncer de ovário (CO); câncer de endométrio (CE); câncer de mama (CB); câncer gástrico (GC); câncer de próstata resistente à castração (CRPC); carcinoma de glândula sudorípara (SGC).

   1. Critérios adicionais para inscrição de participantes com NSCLC:

      • Participantes com NSCLC avançado irressecável que falharam no padrão de tratamento com quimioterapia dupla de platina e inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) e não são adequados para terapia radical (participantes de NSCLC com mutações de genes condutores devem ter falhado ou são intolerantes à terapia direcionada para o correspondente mutação do gene driver, ou inadequado para a terapia direcionada correspondente de acordo com a avaliação do investigador).

   2. Critérios adicionais para inscrição de participantes com SCLC:

      • Participantes com SCLC irressecável ou metastático que receberam anteriormente pelo menos uma linha de quimioterapia sistêmica, incluindo quimioterapia à base de platina e inibidores de checkpoint imunológico (ICIs)

   3. Critérios adicionais para inscrição de participantes com PDAC:

      • Participantes com PDAC irressecável ou metastático que receberam anteriormente pelo menos uma linha de quimioterapia sistêmica, incluindo qualquer estágio da terapia neoadjuvante/adjuvante/paliativa

   4. Critérios adicionais para inscrição de participantes com HNSCC:

      • Participantes com HNSCC avançado ou metastático irressecável que receberam anteriormente pelo menos uma linha de quimioterapia sistêmica, incluindo quimioterapia à base de platina e ICIs (terapia combinada ou sequencial).

   5. Critérios adicionais para inscrição de participantes com ESCC:

      • Participantes com ESCC irressecável ou metastático que receberam anteriormente pelo menos uma linha de quimioterapia sistêmica (quimioterapia à base de platina).

   6. Critérios adicionais para inscrição de participantes com UC:

      • Participantes com CU irressecável, localmente progredido ou metastático (histologicamente incluindo células transicionais e misto de células transicionais/não transicionais) (locais de ocorrência incluindo pelve renal, ureter, bexiga e uretra) que receberam anteriormente pelo menos uma linha de quimioterapia , incluindo quimioterapia à base de platina e ICIs (terapia combinada ou sequencial).

   7. Critérios adicionais para inscrição de participantes com CO:

      • Participantes com OC (incluindo tipos raros de câncer de ovário epitelial estipulados nas diretrizes da NCCN, bem como câncer de trompa de falópio e câncer peritoneal primário) que tiveram recorrência do tumor ou metástase após receber pelo menos uma linha de quimioterapia à base de platina

   8. Critérios adicionais para inscrição de participantes com CE:

      • Participantes com CE recorrente ou incurável que tiveram recorrência ou progressão do tumor após terapia radical anterior e subsequentemente receberam terapias incluindo terapia sistêmica padrão.

   9. Critérios adicionais para inscrição de participantes com CM:

      • Para participantes com TNBC avançado/irressecável ou metastático: Participantes que receberam pelo menos 1 linha de quimioterapia sistêmica com antraciclinas e taxanos incluídos na terapia sistêmica anterior (independentemente da terapia neoadjuvante/adjuvante/paliativa).
      • Para participantes BC com receptor hormonal (HR) positivo (ER+ e/ou PR+) e expressão HER2 negativa (IHC 0, 1+ ou IHC 2+ com ISH-): Participantes intolerantes ou resistentes à terapia endócrina, ou inadequados para endócrino terapia de acordo com a avaliação do investigador.
      • Para participantes BC com expressão HER2 positiva (IHC 3+ ou IHC 2+ com ISH+): Participantes que receberam anteriormente pelo menos 1 linha de terapia, que incluiu terapia direcionada a HER2.

   10. Critérios adicionais para inscrição de participantes com CG:

       • Participantes com GC irressecável ou metastático que receberam anteriormente pelo menos uma linha de quimioterapia sistêmica padrão, enquanto os regimes de tratamento anteriores de participantes HER2-positivos (IHC 3+ ou IHC 2+ com ISH+) devem incluir terapia direcionada a HER2.

   11. Critérios adicionais para inscrição de participantes com CRPC:

       • Ausência de diferenciação neuroendócrina ou histologia de pequenas células confirmada por histopatologia;
       • Foi submetida a castração cirúrgica ou médica, com níveis de testosterona abaixo de 50 ng/dL;
       • Progressão objetiva determinada pela progressão radiográfica após terapia de privação de androgênio;
       • Os participantes recaíram ou progrediram após receber pelo menos um dos seguintes medicamentos: abiraterona, enzalutamida, apalutamida ou darolutamida;
       • Os participantes recaíram ou progrediram após quimioterapia citotóxica à base de docetaxel ou mitoxantrona para CRPC metastático;
       • Participantes com pelo menos 1 lesão documentada confirmada por cintilografia óssea ou tomografia computadorizada/ressonância magnética.
   12. Carcinoma de glândula sudorípara (SGC): SGC irressecável ou metastático.
9. Os participantes que concordarem em fornecer amostras de tecido tumoral pré-tratamento para testes retrospectivos de expressão alvo e outros biomarcadores (participantes que concordarem, mas não puderem fornecer amostras de tecido tumoral pré-tratamento também podem ser inscritos). A expressão do alvo em amostras de tecido tumoral coletadas dos participantes não será usada como critério para inscrição de participantes.

10. Participantes com pelo menos uma lesão tumoral mensurável conforme RECIST v1.1 (geralmente, lesões tumorais localizadas em áreas previamente irradiadas ou outros locais de tratamento locorregional não serão consideradas lesões mensuráveis, a menos que as lesões tenham progredido claramente ou ainda persistam três meses após radioterapia); para participantes com CRPC, são necessárias lesões avaliáveis ​​conforme definido pelos critérios do PCWG3 ou pelo menos uma lesão tumoral mensurável conforme RECIST v1.1.

    Reserva de medula óssea e funções de órgãos adequadas:

11. Reserva de medula óssea adequada (sem transfusão, tratamento com fator estimulador de colônias ou biológicos com efeitos semelhantes nos 7 dias anteriores à triagem);

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L;
    • Contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L;
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.

12. Função hepática adequada (com referência aos valores normais especificados pelo centro de estudo clínico):

    • Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × limite superior da normalidade (LSN); TBIL ≤ 2,0 × LSN se a síndrome de Gilbert estiver presente; TBIL ≤ 3,0 × LSN é permitido se a bilirrubina direta (DBIL) sugerir obstrução extra-hepática.
    • Para participantes com tumores não hepáticos e sem metástases hepáticas, aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) devem ser ≤ 3,0 × LSN; para participantes com tumores hepáticos ou metástases hepáticas, AST e ALT devem ser ≤ 5,0 × LSN;

13. Função renal adequada (com referência aos valores normais especificados pelo centro de estudo clínico):

    • Creatinina (Cr) ≤ 1,5 × LSN; quando Cr > 1,5 × LSN, apenas participantes com depuração de creatinina (Ccr) ≥ 50 mL/min podem ser inscritos (usando a fórmula de Cockcroft-Gault);

14. Função de coagulação adequada:

    • Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN e razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5.

15. Função cardíaca adequada:

    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% por ecocardiograma nos 28 dias anteriores à inscrição;
    • Classe da New York Heart Association (NYHA) < grau 3.

Critério de exclusão:

Os participantes não serão inscritos se atenderem a algum dos seguintes critérios de exclusão:

Critérios relacionados à neoplasia:

1. Participantes com 2 ou mais neoplasias (exceto câncer de pele não melanoma efetivamente tratado, carcinoma cervical in situ ou outros tumores, ou neoplasias consideradas curadas) nos 5 anos anteriores à assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

2. Participantes que receberam quimioterapia dentro de 3 semanas antes da primeira dose do produto experimental, ou receberam terapia alvo dentro de 2 semanas antes da primeira dose, ou receberam terapia antitumoral incluindo radioterapia, terapia biológica, terapia endócrina, imunoterapia, etc. dentro de 4 semanas antes da primeira dose; ou participantes nas seguintes condições:

   • Medicação de nitrosourea ou mitomicina C dentro de 6 semanas antes da primeira dose de MHB036C;
   • Medicação de fluoropirimidinas orais ou agentes direcionados a moléculas pequenas dentro de 5 meias-vidas de tal medicamento antes da primeira dose do produto experimental.
   • Medicação da medicina tradicional chinesa com indicações antitumorais dentro de 2 semanas antes da primeira dose do produto experimental.
3. Medicação de outros produtos ou terapias experimentais não comercializados dentro de 4 semanas antes da primeira dose do produto experimental.
4. Presença de metástases cerebrais e/ou meningite carcinomatosa. Participantes previamente tratados para metástases cerebrais podem ser considerados incluídos neste estudo, desde que estejam em condição estável por pelo menos 1 mês, sem progressão confirmada por exame radiográfico dentro de 4 semanas antes da primeira dose do produto experimental, todos neurológicos os sintomas se recuperaram, nenhuma evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e a radiação ou a cirurgia foram descontinuadas por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do produto experimental ou com terapia com esteroides ≤ 10 mg/dia de prednisona ou dose equivalente de medicamentos similares dentro de 14 dias antes da primeira dose do produto experimental ou durante o estudo. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa, que deve ser excluída independentemente da estabilidade clínica.
5. Os participantes que receberam anteriormente a mesma terapia direcionada serão excluídos.

6. Participantes com reações adversas de terapia antitumoral anterior que não se recuperaram para ≤ Grau 1 conforme CTCAE 5.0 (exceto para toxicidades sem riscos de segurança conforme determinado pelo investigador, como alopecia, hipotireoidismo controlado de forma estável por terapia de reposição hormonal, etc.) .

   Condições Gerais:

7. Os participantes foram submetidos a cirurgia de órgão maior (excluindo biópsia) ou trauma significativo dentro de 4 semanas antes da primeira dose do produto experimental ou requerem cirurgia eletiva durante o estudo.
8. Participantes vacinados com vacinas vivas atenuadas (exceto para vacinação SARS-CoV-2) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do produto experimental.

9. Os participantes receberam tratamento com corticosteroides sistêmicos (prednisona > 10 mg/dia ou drogas similares em dose equivalente) ou outros agentes imunossupressores nos 14 dias anteriores à primeira dose do produto experimental, com as seguintes exceções:

   • Tratamento com corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios;
   • Uso a curto prazo de glicocorticóides para profilaxia (por exemplo, prevenção de alergia a meios de contraste).
10. Participantes com comprometimento pulmonar clinicamente grave resultante de doenças pulmonares intercorrentes, incluindo, mas não limitado a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente ou qualquer distúrbio autoimune, do tecido conjuntivo ou inflamatório com envolvimento pulmonar ou pneumonectomia prévia.
11. Participantes com histórico de doença pulmonar intersticial (DPI) não infecciosa (DPI)/pneumonite que necessitou de esteróides, ou tem DPI/pneumonite atual, ou com suspeita de DPI/pneumonite que não pode ser descartada por exame de imagem na triagem.
12. Participantes com tuberculose pulmonar ativa.
13. Participantes com doença da córnea clinicamente diagnosticada.
14. Participantes com infecção ativa atual que requerem terapia sistêmica.

15. Participantes com resultados positivos em testes de sorologia viral (participantes recebendo profilaxia antiviral diferente de interferon podem ser inscritos):

    • anticorpo anti-HIV positivo;
    • Ou resultados positivos de HBsAg e HBV-DNA (ou seja, resultado de HBV-DNA não está abaixo do LOD);
    • Ou, resultados positivos de HCV Ab e HCV-RNA (isto é, o resultado de HCV-RNA não está abaixo do LOD).

16. Histórico de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo, entre outros:

    • Anormalidades graves do ritmo cardíaco ou da condução, como arritmia ventricular que requer intervenção clínica ou bloqueio atrioventricular de segundo a terceiro grau;
    • Intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) > 450 ms para homens ou > 470 ms para mulheres;
    • Síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral e outros eventos cardiovasculares e cerebrovasculares importantes dentro de 6 meses antes da primeira dose;
    • Novo infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes da inscrição;
    • Hipertensão clinicamente descontrolada;
17. Participantes com distúrbios autoimunes ativos (como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, vasculite, etc.), exceto participantes com doença autoimune da tireoide clinicamente estável ou diabetes mellitus tipo I.
18. Participantes com derrame clinicamente descontrolado no terceiro espaçamento, considerados inadequados para inclusão pelo investigador.
19. Participantes conhecidos por terem hipersensibilidade ou hipersensibilidade tardia a certos componentes ou análogos do medicamento do estudo.
20. Participantes com abuso de drogas ou quaisquer outras condições médicas, como condições cardíacas ou psicológicas clinicamente significativas que, na opinião do investigador, possam interferir na participação no estudo ou nos resultados do estudo clínico.
21. Participantes conhecidos por terem abuso de álcool ou drogas.
22. Mulheres grávidas ou lactantes, ou homens/mulheres que planejam o parto.
23. Participantes que se estima terem baixa adesão à participação no estudo, ou inadequados para participar deste estudo clínico pela opinião do investigador devido ao histórico de outros distúrbios sistêmicos graves ou por outros motivos.