Studio di MHB036C in partecipanti con tumori solidi avanzati o metastatici

Criterio di inclusione:

I partecipanti iscritti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

Condizioni generali

1. I partecipanti accettano volontariamente di partecipare allo studio e firmano il modulo di consenso informato (ICF).
2. Partecipanti di età pari o superiore a 18 anni (inclusi), senza limitazioni di genere.
3. Partecipanti con punteggio di prestazione ECOG di 0 ~ 1.
4. - Partecipanti con tempo di sopravvivenza previsto superiore a 3 mesi.
5. I partecipanti idonei in età fertile (maschi e femmine) devono accettare di adottare misure contraccettive affidabili (metodo ormonale o di barriera, o astinenza assoluta, ecc.) con i loro partner durante lo studio ed entro almeno 90 giorni dopo l'ultima dose; le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sul sangue entro 7 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale e devono essere non in allattamento.

6. Partecipanti che sono in grado di comprendere i requisiti dello studio e disposti e in grado di rispettare le disposizioni dello studio e le procedure di follow-up.

   Criteri correlati alla neoplasia

7. I partecipanti da arruolare nella prima parte devono avere tumori solidi avanzati o metastatici confermati istologicamente o citologicamente, che hanno fallito o sono intolleranti allo standard di cura (SOC) o per i quali non è disponibile alcun SOC;

8. I partecipanti da arruolare nella seconda parte devono avere tumori solidi avanzati o metastatici confermati istologicamente o citologicamente, inclusi ma non limitati ai seguenti tipi: carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC); carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC); adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC); carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC); carcinoma esofageo a cellule squamose (ESCC); carcinoma uroteliale (CU); cancro ovarico (OC); cancro dell'endometrio (EC); cancro al seno (BC); cancro gastrico (GC); cancro alla prostata resistente alla castrazione (CRPC); carcinoma delle ghiandole sudoripare (SGC).

   1. Criteri aggiuntivi per l'arruolamento dei partecipanti con NSCLC:

      • - Partecipanti con NSCLC avanzato non resecabile che hanno fallito lo standard di cura con chemioterapia a base di platino e inibitori del checkpoint immunitario (ICI) e non sono idonei per la terapia radicale (i partecipanti con NSCLC con mutazioni del gene driver dovrebbero aver fallito o essere intolleranti alla terapia mirata per il corrispondente mutazione del gene driver o non idoneo per la corrispondente terapia mirata secondo la valutazione dello sperimentatore).

   2. Criteri aggiuntivi per l'iscrizione dei partecipanti con SCLC:

      • - Partecipanti con SCLC non resecabile o metastatico che hanno precedentemente ricevuto almeno una linea di chemioterapia sistemica, inclusa la chemioterapia a base di platino e gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI)

   3. Criteri aggiuntivi per l'iscrizione dei partecipanti con PDAC:

      • - Partecipanti con PDAC non resecabile o metastatico che hanno precedentemente ricevuto almeno una linea di chemioterapia sistemica, inclusa qualsiasi fase della terapia neoadiuvante/adiuvante/palliativa

   4. Criteri aggiuntivi per l'iscrizione dei partecipanti con HNSCC:

      • - Partecipanti con HNSCC avanzato o metastatico non resecabile che hanno precedentemente ricevuto almeno una linea di chemioterapia sistemica, inclusa la chemioterapia a base di platino e ICI (terapia combinata o sequenziale).

   5. Criteri aggiuntivi per l'iscrizione dei partecipanti con ESCC:

      • - Partecipanti con ESCC non resecabile o metastatico che hanno precedentemente ricevuto almeno una linea di chemioterapia sistemica (chemioterapia a base di platino).

   6. Criteri aggiuntivi per l'iscrizione dei partecipanti con CU:

      • - Partecipanti con CU non resecabile, localmente progredito o metastatico (istologicamente comprese cellule transizionali e cellule miste transizionali/non transitorie) (sedi di insorgenza tra cui pelvi renale, uretere, vescica e uretra) che hanno precedentemente ricevuto almeno una linea di chemioterapia , compresa la chemioterapia a base di platino e gli ICI (terapia combinata o sequenziale).

   7. Criteri aggiuntivi per l'iscrizione dei partecipanti con OC:

      • Partecipanti con OC (inclusi rari tipi di carcinoma ovarico epiteliale previsti dalle linee guida NCCN, nonché carcinoma delle tube di Falloppio e carcinoma peritoneale primario) che hanno avuto recidiva o metastasi del tumore dopo aver ricevuto almeno una linea di chemioterapia a base di platino

   8. Criteri aggiuntivi per l'iscrizione dei partecipanti con EC:

      • - Partecipanti con EC ricorrente o incurabile che hanno avuto recidiva o progressione del tumore dopo una precedente terapia radicale e successivamente hanno ricevuto terapie inclusa la terapia sistemica standard.

   9. Criteri aggiuntivi per l'iscrizione dei partecipanti con BC:

      • Per i partecipanti con TNBC avanzato/non resecabile o metastatico: partecipanti che hanno ricevuto almeno 1 linea di chemioterapia sistemica con antracicline e taxani inclusi nella precedente terapia sistemica (indipendentemente dalla terapia neoadiuvante/adiuvante/palliativa).
      • Per i partecipanti BC con recettore ormonale (HR) positivo (ER+ e/o PR+) ed espressione di HER2 negativa (IHC 0, 1+ o IHC 2+ con ISH-): Partecipanti che sono intolleranti o resistenti alla terapia endocrina o non idonei alla terapia endocrina terapia secondo la valutazione dello sperimentatore.
      • Per i partecipanti BC con espressione HER2 positiva (IHC 3+ o IHC 2+ con ISH+): partecipanti che hanno ricevuto in precedenza almeno 1 linea di terapia, che includeva la terapia mirata a HER2.

   10. Criteri aggiuntivi per l'iscrizione dei partecipanti con GC:

       • - Partecipanti con GC non resecabile o metastatico che hanno precedentemente ricevuto almeno una linea di chemioterapia sistemica standard, mentre i precedenti regimi di trattamento delle partecipanti HER2-positive (IHC 3+ o IHC 2+ con ISH+) devono includere la terapia mirata a HER2.

   11. Criteri aggiuntivi per l'iscrizione dei partecipanti con CRPC:

       • Assenza di differenziazione neuroendocrina o istologia a piccole cellule confermata dall'istopatologia;
       • Ha subito la castrazione chirurgica o medica, con livelli di testosterone inferiori a 50 ng/dL;
       • Progressione obiettiva determinata dalla progressione radiografica dopo la terapia di deprivazione androgenica;
       • I partecipanti hanno avuto una ricaduta o sono progrediti dopo aver ricevuto almeno uno dei seguenti farmaci: abiraterone, enzalutamide, apalutamide o darolutamide;
       • - I partecipanti hanno avuto una ricaduta o sono progrediti dopo chemioterapia citotossica precedentemente basata su docetaxel o mitoxantrone per CRPC metastatico;
       • - Partecipanti con almeno 1 lesione documentata confermata da una scintigrafia ossea o da una scansione TC / MRI.
   12. Carcinoma delle ghiandole sudoripare (SGC): SGC non resecabile o metastatico.
9. Partecipanti che accettano di fornire i campioni di tessuto tumorale pre-trattamento per il test retrospettivo dell'espressione target e altri biomarcatori (possono essere arruolati anche i partecipanti che acconsentono ma non sono in grado di fornire campioni di tessuto tumorale pre-trattamento). L'espressione del target nei campioni di tessuto tumorale raccolti dai partecipanti non verrà utilizzata come criterio per l'arruolamento dei partecipanti.

10. Partecipanti con almeno una lesione tumorale misurabile secondo RECIST v1.1 (generalmente, le lesioni tumorali localizzate in aree precedentemente irradiate o altri siti di trattamento locoregionale non saranno considerate come lesioni misurabili, a meno che le lesioni non siano chiaramente progredite o persistano ancora tre mesi dopo radioterapia); per i partecipanti con CRPC, sono richieste lesioni valutabili come definite dai criteri PCWG3 o almeno una lesione tumorale misurabile secondo RECIST v1.1.

    Adeguata riserva di midollo osseo e funzioni degli organi:

11. Adeguata riserva di midollo osseo (senza trasfusioni, trattamento del fattore stimolante le colonie o farmaci biologici con effetti simili entro 7 giorni prima dello screening);

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L;
    • Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L;
    • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL.

12. Adeguata funzionalità epatica (con riferimento ai valori normali specificati dal centro dello studio clinico):

    • Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN); TBIL ≤ 2,0 × ULN se è presente la sindrome di Gilbert; TBIL ≤ 3,0 × ULN è consentito se la bilirubina diretta (DBIL) suggerisce un'ostruzione extraepatica.
    • Per i partecipanti con tumori non epatici e senza metastasi epatiche, l'aspartato aminotransferasi (AST) e l'alanina aminotransferasi (ALT) devono essere ≤ 3,0 × ULN; per i partecipanti con tumori epatici o metastasi epatiche, AST e ALT devono essere ≤ 5,0 × ULN;

13. Funzionalità renale adeguata (con riferimento ai valori normali specificati dal centro dello studio clinico):

    • Creatinina (Cr) ≤ 1,5 × ULN; quando Cr > 1,5 × ULN, possono essere arruolati solo i partecipanti con clearance della creatinina (Ccr) ≥ 50 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault);

14. Adeguata funzione di coagulazione:

    • Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN e rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 1,5.

15. Funzione cardiaca adeguata:

    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% mediante ecocardiogramma entro 28 giorni prima dell'arruolamento;
    • Classe della New York Heart Association (NYHA) < grado 3.

Criteri di esclusione:

I partecipanti non saranno iscritti se soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione:

Criteri correlati alla neoplasia:

1. - Partecipanti con 2 o più tumori maligni (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma trattato in modo efficace, carcinoma cervicale in situ o altri tumori o tumori maligni considerati curati) entro 5 anni prima della firma del modulo di consenso informato.

2. - Partecipanti che hanno ricevuto la chemioterapia entro 3 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale, o hanno ricevuto la terapia target entro 2 settimane prima della prima dose, o hanno ricevuto una terapia antitumorale inclusa la radioterapia, la terapia biologica, la terapia endocrina, l'immunoterapia, ecc. entro 4 settimane prima della prima dose; o partecipanti con le seguenti condizioni:

   • Farmaco di nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane prima della prima dose di MHB036C;
   • Farmaco a base di fluoropirimidine orali o agenti mirati a piccole molecole entro 5 emivite di tale farmaco prima della prima dose del prodotto sperimentale.
   • Farmaco della medicina tradizionale cinese con indicazioni antitumorali entro 2 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale.
3. Farmaco di altri prodotti o terapie sperimentali non commercializzati entro 4 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale.
4. Presenza di metastasi cerebrali e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti precedentemente trattati per metastasi cerebrali possono essere considerati arruolati in questo studio, a condizione che siano stati in condizioni stabili per almeno 1 mese, non abbiano progressione confermata dall'esame radiografico entro 4 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale, tutti neurologici i sintomi si sono ripresi, nessuna evidenza di metastasi cerebrali nuove o ingrandite e le radiazioni o l'intervento chirurgico sono stati interrotti per almeno 14 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale o con terapia steroidea ≤10 mg/die di prednisone o dose equivalente di farmaci simili entro 14 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale o durante lo studio. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, che dovrebbe essere esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
5. Saranno esclusi i partecipanti che hanno ricevuto in precedenza la stessa terapia mirata.

6. - Partecipanti con reazioni avverse da precedente terapia antitumorale che non si sono riprese a ≤ Grado 1 come da CTCAE 5.0 (ad eccezione delle tossicità senza rischi per la sicurezza come determinato dallo sperimentatore, come alopecia, ipotiroidismo gestito stabilmente dalla terapia ormonale sostitutiva, ecc.) .

   Condizioni generali:

7. I partecipanti sono stati sottoposti a chirurgia d'organo maggiore (esclusa la biopsia) o trauma significativo entro 4 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale o hanno richiesto un intervento chirurgico elettivo durante lo studio.
8. - Partecipanti vaccinati con vaccini vivi attenuati (ad eccezione della vaccinazione SARS-CoV-2) entro 4 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale.

9. I partecipanti hanno ricevuto un trattamento con corticosteroidi sistemici (prednisone a > 10 mg/giorno o farmaci simili a dose equivalente) o altri agenti immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale, con le seguenti eccezioni:

   • Trattamento con corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori;
   • Uso a breve termine di glucocorticoidi per la profilassi (ad esempio, prevenzione dell'allergia ai mezzi di contrasto).
10. - Partecipanti con compromissione polmonare clinicamente grave derivante da malattie polmonari intercorrenti tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, qualsiasi disturbo polmonare sottostante o qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio con coinvolgimento polmonare o precedente pneumonectomia.
11. - Partecipanti con anamnesi di malattia polmonare interstiziale non infettiva (ILD)/polmonite che ha richiesto steroidi, o ha ILD/polmonite in corso, o dove si sospetta ILD/polmonite che non può essere esclusa dall'esame di imaging allo screening.
12. Partecipanti con tubercolosi polmonare attiva.
13. Partecipanti con malattia corneale diagnosticata clinicamente.
14. - Partecipanti con infezione attiva in corso che richiedono una terapia sistemica.

15. Partecipanti con risultati positivi ai test sierologici del virus (i partecipanti che ricevono una profilassi antivirale diversa dall'interferone possono essere arruolati):

    • anticorpo anti-HIV positivo;
    • Oppure, risultati positivi sia di HBsAg che di HBV-DNA (ovvero, il risultato di HBV-DNA non è inferiore al LOD);
    • Oppure, risultati positivi sia di HCV Ab che di HCV-RNA (ovvero, il risultato di HCV-RNA non è inferiore al LOD).

16. Storia di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, inclusi ma non limitati a:

    • Gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmia ventricolare che richiede un intervento clinico o blocco atrioventricolare di secondo grado o terzo grado;
    • Intervallo QT corretto da Fridericia (QTcF) > 450 ms per i maschi o > 470 ms per le femmine;
    • Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus e altri eventi cardiovascolari e cerebrovascolari maggiori nei 6 mesi precedenti la prima dose;
    • Nuovo infarto miocardico o angina instabile entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
    • Ipertensione clinicamente incontrollata;
17. - Partecipanti con disturbi autoimmuni attivi (come lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, vasculite, ecc.), ad eccezione dei partecipanti con malattia tiroidea autoimmune clinicamente stabile o diabete mellito di tipo I.
18. - Partecipanti con versamento clinicamente incontrollato nel terzo spazio, ritenuto inappropriato per l'arruolamento dallo sperimentatore.
19. - Partecipanti noti per avere ipersensibilità o ipersensibilità ritardata a determinati componenti o analoghi del farmaco in studio.
20. - Partecipanti con abuso di droghe o qualsiasi altra condizione medica, come condizioni cardiache o psicologiche clinicamente significative che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono interferire con la partecipazione allo studio o i risultati dello studio clinico.
21. Partecipanti noti per abuso di alcol o droghe.
22. Donne in gravidanza o in allattamento o maschi/femmine che pianificano il parto.
23. - Partecipanti che si stima abbiano una scarsa compliance alla partecipazione allo studio, o non idonei a partecipare a questo studio clinico secondo l'opinione dello sperimentatore per la storia di altri gravi disturbi sistemici o per altri motivi.