Исследование MHB036C у участников с прогрессирующими или метастатическими солидными опухолями

Критерии включения:

Зарегистрированные участники должны соответствовать всем следующим критериям:

Общие условия

1. Участники добровольно соглашаются участвовать в исследовании и подписывают форму информированного согласия (ICF).
2. Участники в возрасте от 18 лет и старше (включительно), без ограничения пола.
3. Участники с оценкой эффективности ECOG от 0 до 1.
4. Участники с ожидаемым временем выживания более 3 месяцев.
5. Подходящие участники детородного возраста (мужчины и женщины) должны согласиться на применение надежных мер контрацепции (гормональный или барьерный метод, или полное воздержание и т. д.) со своими партнерами во время исследования и в течение как минимум 90 дней после последней дозы; участницы детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа крови на беременность в течение 7 дней до первой дозы исследуемого продукта и не должны быть в период лактации.

6. Участники, способные понять требования исследования, а также желающие и способные соблюдать условия обучения и последующие процедуры.

   Критерии, связанные с новообразованием

7. Участники, которые будут включены в первую часть, должны иметь гистологически или цитологически подтвержденные запущенные или метастатические солидные опухоли, которые оказались неэффективными или непереносимыми стандартом лечения (SOC), или для которых SOC не доступен;

8. Участники, которые будут зачислены во вторую часть, должны иметь гистологически или цитологически подтвержденные распространенные или метастатические солидные опухоли, включая, помимо прочего, следующие типы: немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ); мелкоклеточный рак легкого (МРЛ); аденокарцинома протоков поджелудочной железы (PDAC); плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC); плоскоклеточная карцинома пищевода (ESCC); уротелиальная карцинома (UC); рак яичников (РЯ); рак эндометрия (РЭ); рак молочной железы (РМЖ); рак желудка (РЖ); кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC); рак потовых желез (РЖК).

   1. Дополнительные критерии для зачисления участников с НМРЛ:

      • Участники с нерезектабельным распространенным НМРЛ, которые не смогли пройти стандартную химиотерапию с использованием дуплета платины и ингибиторов контрольных точек (ICI) и не подходят для радикальной терапии (участники НМРЛ с мутациями драйверного гена должны были быть неэффективны или не переносить таргетную терапию для соответствующего мутация драйверного гена или непригодность для соответствующей таргетной терапии по оценке исследователя).

   2. Дополнительные критерии для зачисления участников с SCLC:

      • Участники с нерезектабельным или метастатическим МРЛ, которые ранее получали по крайней мере одну линию системной химиотерапии, включая химиотерапию на основе платины и ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI).

   3. Дополнительные критерии для зачисления участников с PDAC:

      • Участники с нерезектабельным или метастатическим PDAC, которые ранее получали по крайней мере одну линию системной химиотерапии, включая любую стадию неоадъювантной/адъювантной/паллиативной терапии

   4. Дополнительные критерии для зачисления участников в HNSCC:

      • Участники с нерезектабельным распространенным или метастатическим HNSCC, которые ранее получали по крайней мере одну линию системной химиотерапии, включая химиотерапию на основе платины и ICI (комбинированную или последовательную терапию).

   5. Дополнительные критерии для зачисления участников в ESCC:

      • Участники с нерезектабельным или метастатическим ESCC, которые ранее получали по крайней мере одну линию системной химиотерапии (химиотерапия на основе платины).

   6. Дополнительные критерии для зачисления участников с UC:

      • Участники с нерезектабельным, локально прогрессирующим или метастатическим (гистологически включая переходные клетки и смесь переходных/непереходных клеток) ЯК (места возникновения, включая почечную лоханку, мочеточник, мочевой пузырь и уретру), которые ранее получали по крайней мере одну линию химиотерапии , включая химиотерапию на основе препаратов платины и ИКИ (комбинированную или последовательную терапию).

   7. Дополнительные критерии для зачисления участников с ОК:

      • Участники с РЯ (включая редкие типы эпителиального рака яичников, предусмотренные в рекомендациях NCCN, а также рак фаллопиевой трубы и первичный рак брюшины), у которых был рецидив опухоли или метастазы после получения по крайней мере одной линии химиотерапии на основе платины.

   8. Дополнительные критерии для зачисления участников с ЭК:

      • Участники с рецидивирующим или неизлечимым РЭ, у которых наблюдался рецидив или прогрессирование опухоли после предшествующей радикальной терапии, и которые впоследствии получали лечение, включая стандартную системную терапию.

   9. Дополнительные критерии для зачисления участников с БК:

      • Для участников с распространенным/нерезектабельным или метастатическим ТНРМЖ: участники, получившие по крайней мере 1 линию системной химиотерапии с антрациклинами и таксанами, включенными в предшествующую системную терапию (независимо от неоадъювантной/адъювантной/паллиативной терапии).
      • Для участников РМЖ с положительным гормональным рецептором (HR) (ER+ и/или PR+) и отрицательной экспрессией HER2 (IHC 0, 1+ или IHC 2+ с ISH-): Участники с непереносимостью или резистентностью к эндокринной терапии или не подходящие для эндокринной терапии терапия по оценке исследователя.
      • Для участников BC с положительной экспрессией HER2 (IHC 3+ или IHC 2+ с ISH+): участники, которые ранее получали по крайней мере 1 линию терапии, которая включала терапию, направленную на HER2.

   10. Дополнительные критерии для зачисления участников с GC:

       • Участники с нерезектабельным или метастатическим РЖ, которые ранее получали хотя бы одну линию стандартной системной химиотерапии, в то время как предыдущие схемы лечения HER2-положительных участников (IHC 3+ или IHC 2+ с ISH+) должны включать HER2-таргетную терапию.

   11. Дополнительные критерии для зачисления участников с CRPC:

       • Отсутствие нейроэндокринной дифференцировки или мелкоклеточной гистологии, подтвержденное гистопатологией;
       • Проведена хирургическая или медицинская кастрация с уровнем тестостерона ниже 50 нг/дл;
       • Объективное прогрессирование, определяемое по рентгенологическому прогрессированию после андрогенной депривационной терапии;
       • У участников возник рецидив или прогрессирование после приема по крайней мере одного из следующих препаратов: абиратерон, энзалутамид, апалутамид или даролутамид;
       • У участников был рецидив или прогрессирование после ранее проводимой цитотоксической химиотерапии на основе доцетаксела или митоксантрона по поводу метастатического КРРПЖ;
       • Участники с как минимум 1 задокументированным поражением, подтвержденным сканированием костей или КТ/МРТ.
   12. Рак потовых желез (SGC): нерезектабельный или метастатический SGC.
9. Участники, которые соглашаются предоставить образцы опухолевой ткани до лечения для ретроспективного тестирования экспрессии мишени и других биомаркеров (участники, которые согласны, но не могут предоставить образец опухолевой ткани до лечения, также могут быть зачислены). Экспрессия мишени в образцах опухолевой ткани, собранных у участников, не будет использоваться в качестве критерия для включения участников.

10. Участники с хотя бы одним поддающимся измерению опухолевым поражением в соответствии с RECIST v1.1 (как правило, опухолевые поражения, расположенные в ранее облученных областях или других местно-регионарных местах лечения, не будут считаться поддающимися измерению поражениями, за исключением случаев, когда поражения явно прогрессируют или все еще сохраняются через три месяца после лучевая терапия); для участников с КРРПЖ требуются поддающиеся оценке поражения в соответствии с критериями PCWG3 или хотя бы одно поддающееся измерению опухолевое поражение в соответствии с RECIST v1.1.

    Адекватный резерв костного мозга и функции органов:

11. Адекватный резерв костного мозга (без трансфузий, лечения колониестимулирующим фактором или биопрепаратами с аналогичным действием в течение 7 дней до скрининга);

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л;
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л;
    • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл.

12. Адекватная функция печени (относительно нормальных значений, указанных местом клинического исследования):

    • Общий билирубин (ТБИЛ) ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН); TBIL ≤ 2,0 × ULN, если присутствует синдром Жильбера; TBIL ≤ 3,0 × ULN допускается, если прямой билирубин (DBIL) указывает на внепеченочную обструкцию.
    • Для участников с непеченочными опухолями и без метастазов в печень уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) должны быть ≤ 3,0 × ВГН; для участников с опухолями печени или метастазами в печень АСТ и АЛТ должны быть ≤ 5,0 × ВГН;

13. Адекватная функция почек (относительно нормальных значений, указанных центром клинического исследования):

    • креатинин (Кр) ≤ 1,5 × ВГН; когда Cr > 1,5 × ULN, могут быть зачислены только участники с клиренсом креатинина (Ccr) ≥ 50 мл/мин (с использованием формулы Кокрофта-Голта);

14. Адекватная коагуляционная функция:

    • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН и международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5.

15. Адекватная функция сердца:

    • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% по эхокардиограмме в течение 28 дней до включения в исследование;
    • Класс Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) <3 степени.

Критерий исключения:

Участники не будут зачислены, если они соответствуют любому из следующих критериев исключения:

Критерии, связанные с новообразованием:

1. Участники с 2 или более злокачественными новообразованиями (за исключением эффективно леченного немеланомного рака кожи, карциномы шейки матки in situ или других опухолей или злокачественных новообразований, считающихся вылеченными) в течение 5 лет до подписания формы информированного согласия.

2. Участники, которые получали химиотерапию в течение 3 недель до первой дозы исследуемого продукта, или получали таргетную терапию в течение 2 недель до первой дозы, или получали противоопухолевую терапию, включая лучевую терапию, биологическую терапию, эндокринную терапию, иммунотерапию, и т. д. в течение 4 недель до первой дозы; или участники со следующими условиями:

   • Прием нитрозомочевины или митомицина С в течение 6 недель до первой дозы MHB036C;
   • Прием пероральных фторпиримидинов или низкомолекулярных целевых агентов в течение 5 периодов полувыведения такого препарата до первой дозы исследуемого продукта.
   • Лекарства традиционной китайской медицины с противоопухолевыми показаниями в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
3. Применение других непродаваемых исследуемых продуктов или методов лечения в течение 4 недель до первой дозы исследуемого продукта.
4. Наличие метастазов в головной мозг и/или карциноматозного менингита. Участники, ранее получавшие лечение от метастазов в головной мозг, могут считаться включенными в это исследование при условии, что они находятся в стабильном состоянии в течение как минимум 1 месяца, у них нет прогрессирования, подтвержденного рентгенологическим исследованием в течение 4 недель до первой дозы исследуемого продукта, все неврологические симптомы исчезли, нет признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг, а лучевая или хирургическая терапия была прекращена по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого продукта или при стероидной терапии ≤10 мг/день преднизолона или эквивалентной дозы аналогичных препаратов в течение 14 дней до первой дозы исследуемого продукта или во время исследования. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который следует исключить независимо от клинической стабильности.
5. Участники, ранее получавшие такую ​​же таргетную терапию, будут исключены.

6. Участники с побочными реакциями от предыдущей противоопухолевой терапии, которые не восстановились до ≤ степени 1 в соответствии с CTCAE 5.0 (за исключением токсичности без рисков для безопасности, как определено исследователем, таких как алопеция, гипотиреоз, стабильно управляемый заместительной гормональной терапией и т. д.) .

   Общие условия:

7. Участники перенесли обширную операцию на органе (за исключением биопсии) или серьезную травму в течение 4 недель до первой дозы исследуемого продукта, или им потребовалась плановая операция во время исследования.
8. Участники вакцинированы аттенуированными живыми вакцинами (за исключением вакцины против SARS-CoV-2) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого продукта.

9. Участники получали лечение системными кортикостероидами (преднизолон в дозе > 10 мг/день или аналогичные препараты в эквивалентной дозе) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до первой дозы исследуемого продукта, за следующими исключениями:

   • Лечение местными, глазными, внутрисуставными, интраназальными и ингаляционными кортикостероидами;
   • Краткосрочное применение глюкокортикоидов для профилактики (например, предотвращение аллергии на контрастные вещества).
10. Участники с клинически тяжелым поражением легких в результате интеркуррентных заболеваний легких, включая, помимо прочего, любое основное заболевание легких или любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания с вовлечением легких или предшествующую пневмонэктомию.
11. Участники с неинфекционным интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ)/пневмонитом в анамнезе, которым требовались стероиды, или имеющие текущее ИЗЛ/пневмонит, или с подозрением на ИЗЛ/пневмонит, которые нельзя исключить с помощью визуализирующего обследования при скрининге.
12. Участники с активным туберкулезом легких.
13. Участники с клинически диагностированным заболеванием роговицы.
14. Участники с текущей активной инфекцией, требующие системной терапии.

15. Участники с положительными результатами серологических тестов на вирусы (допускаются к зачислению участники, получающие противовирусную профилактику, кроме интерферона):

    • положительный результат на антитела к ВИЧ;
    • Или положительные результаты как HBsAg, так и HBV-ДНК (т. е. результат HBV-ДНК не ниже LOD);
    • Или положительные результаты как для антител к ВГС, так и для РНК ВГС (т. е. результат для РНК ВГС не ниже LOD).

16. История серьезных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, включая, но не ограничиваясь:

    • Тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковая аритмия, требующая клинического вмешательства, или атриовентрикулярная блокада второй-третьей степени;
    • Корректированный по Фридериции интервал QT (QTcF) > 450 мс для мужчин или > 470 мс для женщин;
    • Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, расслоение аорты, инсульт и другие серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события в течение 6 месяцев до первой дозы;
    • Новый инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до включения в исследование;
    • Клинически неконтролируемая артериальная гипертензия;
17. Участники с активными аутоиммунными заболеваниями (такими как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, васкулит и т. д.), за исключением участников с клинически стабильным аутоиммунным заболеванием щитовидной железы или сахарным диабетом I типа.
18. Участники с клинически неконтролируемым выпотом в третьем промежутке, признанные исследователем неприемлемыми для включения.
19. Известно, что участники имеют гиперчувствительность или замедленную гиперчувствительность к определенным компонентам или аналогам исследуемого препарата.
20. Участники со злоупотреблением наркотиками или любыми другими заболеваниями, такими как клинически значимые сердечные или психологические состояния, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию в исследовании или результатам клинического исследования.
21. Известно, что участники злоупотребляют алкоголем или наркотиками.
22. Женщины, которые беременны или кормят грудью, или мужчины/женщины, которые планируют роды.
23. Участники, которые, по оценкам, имеют плохую приверженность участию в исследовании или не подходят для участия в этом клиническом исследовании по мнению исследователя из-за наличия в анамнезе других серьезных системных заболеваний или по другим причинам.