Promissora terapia genética de distrofia rod-cone (PRODYGY)

Critério de inclusão:

Os indivíduos serão elegíveis para participar neste estudo somente se todos os critérios a seguir se aplicarem:

1. Capaz de dar consentimento informado assinado e cumprir os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.
2. Idade ≥18 anos no momento da assinatura do ICF.
3. Indivíduos de ambos os sexos previamente diagnosticados com RCD avançado devido a mutações bialélicas nos genes bastonete cGMP fosfodiesterase 6 beta (PDE6B) ou bastonete cGMP fosfodiesterase alfa (PDE6A), ou devido a uma mutação monoalélica dominante no gene rodopsina (RHO). Os resultados da genotipagem devem ser documentados antes do início da visita de triagem. Os indivíduos devem ser testados novamente pelo investigador se seus testes de genotipagem não foram realizados nos 3 anos anteriores ou se não foram realizados por um laboratório credenciado. Neste caso, o período de triagem pode ser prolongado por 2 semanas adicionais para permitir tempo para gerar resultados de genotipagem.

4. O estágio avançado é definido como um estágio da história natural da doença em que tanto a acuidade visual para longe quanto o campo visual são afetados em ambos os olhos. Os subestágios dentro do estágio avançado são definidos da seguinte forma (medidas monoculares, eixo horizontal da isóptera III4e para o campo visual):

   O estágio grave é definido por uma BCVA menor ou igual a 20/200 e maior ou igual a 20/400, e um campo visual menor ou igual a 20 graus (sujeitos das Coortes 1 a 3)

   O estágio intermediário é definido por uma BCVA menor ou igual a 20/40 e acima de 20/200 e um campo visual menor ou igual a 20 graus (sujeitos da Coorte 4)

5. Independentemente da gravidade da doença, a diferença na acuidade visual entre os dois olhos de um determinado sujeito deve ser igual ou inferior a 0,3 logaritmo do ângulo mínimo (LogMAR) (≤ 3 linhas ETDRS).
6. Diagnóstico clínico de RCD com base na história médica e familiar pregressa, disfunção do campo visual médio-periférico, fotopsia, cegueira noturna (nictalopia) e aparência fundoscópica (incluindo, entre outros, pigmentação das espículas ósseas, atenuação dos vasos retinianos e palidez cerosa de o nervo óptico).
7. O diagnóstico de RCD é confirmado no ERG de campo completo anterior (qualquer ERG realizado anteriormente é aceitável).
8. Preservação documentada dos segmentos interno e externo do cone considerados bons o suficiente pelo investigador para que o sujeito seja incluído no estudo.
9. Teste de gravidez com soro negativo para mulheres com potencial para engravidar (consulte a Tabela de avaliações para obter detalhes).

10. Mulheres e homens com potencial reprodutivo devem concordar em usar contracepção adequada quando sexualmente ativos. Isso se aplica ao período de tempo entre a assinatura do ICF e 12 meses após a injeção sub-retiniana SPVN06 (SRI). A definição de contracepção adequada segue as recomendações do CTFG. Os participantes devem concordar em utilizar simultaneamente 2 métodos confiáveis ​​e aceitáveis ​​de contracepção. Métodos aceitáveis ​​de contracepção incluem, mas não estão limitados a:

    Contracepção de barreira (masculina ou WOCBP) com ou sem agente espermicida Diafragma ou capuz cervical com espermicida (WOCBP) Dispositivo intrauterino (WOCBP) Contracepção hormonal (WOCBP)

11. Os sujeitos devem estar afiliados a um sistema de segurança de saúde, se estiverem incluídos em um centro clínico com sede na França (por lei).
12. Nenhum valor fora do intervalo para testes laboratoriais clínicos, no entanto, se fora, deve ser considerado como não clinicamente relevante pelo investigador usando uma abordagem multidisciplinar e compatível com a participação no estudo clínico.
13. Eletrocardiograma de 12 derivações dentro dos limites normais, no entanto, quando fora, deve ser documentado pelo investigador usando uma abordagem multidisciplinar como não clinicamente relevante e compatível com a participação no estudo clínico
14. Exame físico sem achados clínicos de relevância clínica (a critério da equipe médica/anestesia) que possam comprometer a participação no estudo clínico ou afetar a coleta e/ou avaliação dos parâmetros do estudo. Os achados de relevância clínica considerados como contra-indicações para o tratamento com SPVN06 incluem, entre outros, patologia pulmonar como DPOC, asma, condições cardíacas como insuficiência cardíaca congestiva ou doença valvular, problemas renais como insuficiência renal e problemas endócrinos como diabetes .

Critério de exclusão:

Os indivíduos não são elegíveis para participar deste estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

1. Indivíduos com administração anterior de qualquer terapia genética ou qualquer tratamento anterior com terapia de células-tronco para doença ocular ou não ocular.
2. Indivíduos que participam de outro ensaio clínico e recebem um medicamento experimental (PIM) dentro de 5 meias-vidas ou 90 dias antes da injeção de SPVN06
3. Indivíduos com RCD devido a qualquer mutação em genes diferentes daqueles listados nos critérios de inclusão.
4. Sujeitos com doença sistémica ou outra patologia não relacionada com o seu diagnóstico de RCD, e cujos sintomas ou tratamentos associados possam afetar a visão, por exemplo cancros ou patologia do sistema nervoso central.
5. Indivíduos com ângulos irido-corneanos estreitos ou qualquer outra situação médica que contra-indica a dilatação pupilar.
6. Indivíduos sabidamente alérgicos a qualquer um dos constituintes do veículo de entrega ou a qualquer outra droga planejada para ser usada durante o estudo clínico.
7. Indivíduos com alergias conhecidas a corticosteróides ou que serão incapazes de tolerar o regime de corticosteróides conforme descrito na Seção 9.2.1.
8. Sujeitos com doença sistêmica ou outras condições médicas ou psiquiátricas que impeçam a participação segura no estudo.
9. Indivíduos recebendo terapias imunossupressoras, além do regime de modulação imunológica descrito neste protocolo, ou qualquer outra terapia conhecida por influenciar o sistema imunológico, incluindo, entre outros, implantes de esteróides, citostáticos, interferons, proteínas de ligação do fator de necrose tumoral (TNF), drogas que atuam sobre imunofilinas ou anticorpos com impacto conhecido no sistema imunológico.
10. Sujeitos com potencial reprodutivo que não desejam usar métodos contraceptivos eficazes começando logo após a assinatura do TCLE e por 12 meses após o SPVN06 SRI.
11. Sujeitos que estão grávidas ou amamentando.
12. Indivíduos que não desejam ou não podem (com base no julgamento do investigador) cumprir o protocolo do estudo.
13. Indivíduos com qualquer condição que não lhes permitisse concluir os exames de acompanhamento durante o estudo e, na opinião do investigador, os tornasse inadequados para o estudo.
14. Indivíduos positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou qualquer outra doença sistêmica imunocomprometedora.
15. Indivíduos que foram submetidos, dentro de 6 meses antes da inclusão, a qualquer cirurgia ocular significativa (a critério do investigador) que possa interferir na avaliação dos objetivos do estudo SPVN06.
16. Presença de distúrbios oculares que possam interferir na avaliação da acuidade visual e/ou qualquer outra avaliação ocular, incluindo SD-OCT, durante o estudo.
17. Presença de quaisquer doenças sistêmicas ou oculares, exceto retinite pigmentosa (PR) não sindrômica, que possam causar perda de visão.
18. Vitrectomia prévia ou cirurgia vitreomacular.
19. Presença de aderência ou tração vitreomacular, enrugamento macular da membrana epirretiniana ou buraco macular, evidente por oftalmoscopia e/ou exames SD-OCT e avaliado pelo investigador como afetando significativamente a visão central.
20. Evidência atual de descolamento de retina avaliada pelo investigador como afetando significativamente a visão central.
21. Inflamação ocular ativa ou história recorrente de uveíte idiopática ou autoimune associada.
22. Indivíduos com presença de qualquer infecção ocular ou periocular suspeita ou ativa (conjuntivite, ceratite, esclerite, endoftalmite).
23. Indivíduos com histórico de glaucoma.
24. Indivíduos com pressão intraocular (PIO) descontrolada.
25. Indivíduos com câncer ativo ou atualmente recebendo qualquer terapia para tratamento de câncer.
26. Indivíduos com qualquer história de malignidade ocular.
27. Indivíduos com doença cardíaca clinicamente significativa no exame clínico de rotina (histórico, exame físico) ou insuficiência cardíaca congestiva conhecida, infarto do miocárdio, doença cardíaca valvular clinicamente significativa, ritmo cardíaco clinicamente significativo ou anormalidades de condução.
28. Indivíduos com hipertensão instável/descontrolada, definida pelas recomendações nacionais.
29. Indivíduos com disfunção pulmonar ou doença pulmonar obstrutiva grave.
30. Indivíduos com tuberculose ativa.
31. Indivíduos com insuficiência hepática ou renal.
32. Indivíduos com doença endócrina instável, incluindo diabetes instável ou doença da tireoide.
33. Indivíduos com Hepatite B ou Hepatite C ativa.
34. Indivíduos com infecção clinicamente ativa de doenças herpéticas, incluindo vírus herpes simplex, vírus varicela zoster (VZV), citomegalovírus (CMV) ou EBV.
35. Indivíduos com histórico conhecido de infecção ocular pelo vírus herpes simplex.
36. Indivíduos com infecção ativa (extraocular) (requerendo ou não o uso prolongado ou crônico de antimicrobianos).
37. Indivíduos imunocomprometidos com transplante prévio de órgão sólido ou medula óssea. 38. Indivíduos que receberam uma vacina viva menos de 4 semanas antes da injeção de SPVN06

39. Indivíduos que foram infectados por COVID-19 menos de 2 semanas antes da injeção de SPVN06.

40. Indivíduos que receberam recentemente (menos de 4 semanas) ou planejam receber uma vacinação contra a COVID-19.

41. Incapacitados, conforme definido pelas leis nacionais.