Vielversprechende STAB-Kegel-DYstrophie-Gentherapie (PRODYGY)

Einschlusskriterien:

Die Probanden sind nur dann zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt, wenn alle folgenden Kriterien zutreffen:

1. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben und die Anforderungen und Einschränkungen einzuhalten, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind.
2. Alter ≥18 Jahre zum Zeitpunkt der ICF-Unterzeichnung.
3. Personen beiderlei Geschlechts, bei denen aufgrund von biallelischen Mutationen in den Genen der cGMP-Phosphodiesterase 6 beta (PDE6B) oder der cGMP-Phosphodiesterase alpha (PDE6A) von Stäbchen oder aufgrund einer monoallelischen dominanten Mutation im Rhodopsin (RHO)-Gen bereits eine fortgeschrittene RCD diagnostiziert wurde. Die Genotypisierungsergebnisse müssen vor Beginn des Screening-Besuchs dokumentiert werden. Die Probanden sollten vom Prüfarzt erneut getestet werden, wenn ihre Genotypisierungstests nicht in den 3 vorangegangenen Jahren durchgeführt wurden oder wenn sie nicht von einem akkreditierten Labor durchgeführt wurden. In diesem Fall kann die Screening-Periode um weitere 2 Wochen verlängert werden, um genügend Zeit für die Generierung von Genotypisierungsergebnissen zu haben.

4. Fortgeschrittenes Stadium ist definiert als ein Stadium des natürlichen Krankheitsverlaufs, in dem sowohl die Fernsehschärfe als auch das Gesichtsfeld in beiden Augen beeinträchtigt sind. Unterstadien innerhalb des fortgeschrittenen Stadiums werden wie folgt definiert (monokulare Messungen, horizontale Achse der Isoptere III4e für das Gesichtsfeld):

   Ein schweres Stadium wird sowohl durch eine BCVA von unter oder gleich 20/200 und über oder gleich 20/400 als auch durch ein Gesichtsfeld von unter oder gleich 20 Grad definiert (Probanden der Kohorten 1 bis 3).

   Das Zwischenstadium wird sowohl durch eine BCVA unter oder gleich 20/40 und über 20/200 als auch durch ein Gesichtsfeld unter oder gleich 20 Grad definiert (Probanden der Kohorte 4)

5. Unabhängig vom Schweregrad der Erkrankung sollte der Unterschied in der Sehschärfe zwischen den beiden Augen eines bestimmten Probanden gleich oder kleiner als 0,3 Logarithmus des minimalen Winkels (LogMAR) (≤ 3 ETDRS-Linien) sein.
6. Klinische Diagnose von RCD basierend auf früherer medizinischer und familiärer Vorgeschichte, Dysfunktion des mittleren peripheren Gesichtsfelds, Photopsie, Nachtblindheit (Nyktalopie) und Fundoskopie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Pigmentierung der Knochennadeln, Schwächung der Netzhautgefäße und wachsartige Blässe von der Sehnerv).
7. Die Diagnose von RCD wird durch ein vorheriges Vollfeld-ERG bestätigt (jedes zuvor durchgeführte ERG ist akzeptabel).
8. Dokumentierte Erhaltung der inneren und äußeren Segmente des Zapfens, die vom Prüfarzt als gut genug erachtet wurden, damit das Subjekt in die Studie aufgenommen werden konnte.
9. Negativer Serum-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter (Einzelheiten finden Sie im Untersuchungsplan).

10. Frauen und Männer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, bei sexueller Aktivität eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Dies gilt für den Zeitraum zwischen der ICF-Unterschrift und 12 Monate nach der subretinalen SPVN06-Injektion (SRI). Die Definition einer angemessenen Empfängnisverhütung folgt den Empfehlungen der CTFG. Die Probanden müssen zustimmen, gleichzeitig 2 zuverlässige und akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören unter anderem:

    Barriere-Kontrazeption (männlich oder WOCBP) mit oder ohne Spermizid Diaphragma oder Portiokappe mit Spermizid (WOCBP) Intrauterinpessar (WOCBP) Hormonbasierte Kontrazeption (WOCBP)

11. Probanden müssen einem Gesundheitssicherheitssystem angeschlossen sein, wenn sie an einem in Frankreich ansässigen klinischen Standort (per Gesetz) enthalten sind.
12. Keine Out-of-Range-Werte für klinische Labortests, jedoch müssen, wenn sie außerhalb liegen, vom Prüfer unter Verwendung eines multidisziplinären Ansatzes als nicht klinisch relevant und mit einer Teilnahme an der klinischen Studie vereinbar angesehen werden.
13. 12-Kanal-Elektrokardiogramm innerhalb normaler Grenzen, jedoch außerhalb, muss vom Prüfarzt unter Verwendung eines multidisziplinären Ansatzes als nicht klinisch relevant und mit einer Teilnahme an der klinischen Studie vereinbar dokumentiert werden
14. Körperliche Untersuchung ohne klinische Befunde von klinischer Relevanz (nach Einschätzung des Arztes/Anästhesiepersonals), die die Teilnahme an der klinischen Studie beeinträchtigen oder die Erhebung und/oder Auswertung der Studienparameter beeinträchtigen könnten. Zu den Befunden von klinischer Relevanz, die als Kontraindikationen für die Behandlung mit SPVN06 gelten, gehören unter anderem Lungenerkrankungen wie COPD, Asthma, Herzerkrankungen wie kongestive Herzinsuffizienz oder Klappenerkrankungen, Nierenprobleme wie Niereninsuffizienz und endokrine Probleme wie Diabetes .

Ausschlusskriterien:

Die Probanden sind nicht zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

1. Subjekte mit vorheriger Verabreichung einer Gentherapie oder einer vorherigen Behandlung mit Stammzellentherapie für Augen- oder nicht-Augenerkrankungen.
2. Probanden, die an einer anderen klinischen Studie teilnehmen und innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 90 Tagen vor der Injektion von SPVN06 ein Prüfpräparat (IMP) erhalten
3. Patienten mit RCD aufgrund einer Mutation in Genen, die nicht in den Einschlusskriterien aufgeführt sind.
4. Personen mit systemischen Erkrankungen oder anderen Pathologien, die nicht mit ihrer RCD-Diagnose zusammenhängen und deren Symptome oder damit verbundene Behandlungen das Sehvermögen beeinträchtigen können, z. B. Krebs oder Pathologien des zentralen Nervensystems.
5. Personen mit engen Irido-Hornhaut-Winkeln oder anderen medizinischen Situationen, die eine Pupillenerweiterung kontraindizieren.
6. Probanden, von denen bekannt ist, dass sie allergisch gegen einen der Bestandteile des Liefervehikels oder gegen andere Medikamente sind, die während der klinischen Studie verwendet werden sollen.
7. Patienten mit bekannten Allergien gegen Kortikosteroide oder die das in Abschnitt 9.2.1 beschriebene Kortikosteroid-Regime nicht vertragen.
8. Probanden mit systemischen Erkrankungen oder anderen medizinischen oder psychiatrischen Erkrankungen, die eine sichere Teilnahme an der Studie ausschließen.
9. Probanden, die andere immunsuppressive Therapien als die in diesem Protokoll beschriebene immunmodulierende Therapie oder eine andere Therapie erhalten, von der bekannt ist, dass sie das Immunsystem beeinflusst, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Steroidimplantate, Zytostatika, Interferone, Tumornekrosefaktor (TNF)-bindende Proteine, Medikamente, die auf wirken Immunophiline oder Antikörper mit bekannter Wirkung auf das Immunsystem.
10. Probanden mit reproduktivem Potenzial, die nicht bereit sind, eine wirksame Verhütung anzuwenden, beginnend direkt nach der ICF-Unterschrift und für 12 Monate nach SPVN06 SRI.
11. Probanden, die schwanger sind oder stillen.
12. Probanden, die (nach Einschätzung des Prüfarztes) nicht willens oder nicht in der Lage sind, das Studienprotokoll einzuhalten.
13. Probanden mit Zuständen, die es ihnen nicht erlauben würden, Nachuntersuchungen während der Studie abzuschließen, und die sie nach Ansicht des Prüfarztes für die Studie ungeeignet machen würden.
14. Probanden, die positiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder eine andere systemische immunschwächende Krankheit sind.
15. Probanden, die sich innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme einer signifikanten Augenoperation (nach Einschätzung des Prüfarztes) unterzogen haben, die die Bewertung der SPVN06-Studienziele beeinträchtigen könnte.
16. Vorhandensein von Augenerkrankungen, die die Beurteilung der Sehschärfe und/oder andere okulare Beurteilungen, einschließlich SD-OCT, während der Studie beeinträchtigen könnten.
17. Vorhandensein von anderen systemischen oder Augenerkrankungen als nicht-syndromaler Retinitis pigmentosa (RP), die zu Sehverlust führen können.
18. Vorherige Vitrektomie oder vitreomakuläre Operation.
19. Vorhandensein einer vitreomakulären Adhäsion oder Traktion, einer epiretinalen Makulafalte oder eines Makulalochs, die durch Ophthalmoskopie und/oder SD-OCT-Untersuchungen offensichtlich sind und vom Prüfarzt als signifikante Beeinträchtigung des zentralen Sehvermögens beurteilt werden.
20. Aktuelle Hinweise auf eine Netzhautablösung, die vom Prüfarzt bewertet wurden, um das zentrale Sehvermögen erheblich zu beeinträchtigen.
21. Aktive Augenentzündung oder rezidivierende Vorgeschichte einer idiopathischen oder autoimmunassoziierten Uveitis.
22. Personen mit Verdacht auf oder aktive okulare oder periokulare Infektion (Konjunktivitis, Keratitis, Skleritis, Endophthalmitis).
23. Themen mit Geschichte von Glaukom.
24. Patienten mit unkontrolliertem Augeninnendruck (IOP).
25. Probanden mit aktivem Krebs oder die derzeit eine Therapie zur Krebsbehandlung erhalten.
26. Subjekte mit irgendeiner Vorgeschichte von okulärer Malignität.
27. Patienten mit einer klinisch signifikanten Herzerkrankung bei routinemäßiger klinischer Untersuchung (Anamnese, körperliche Untersuchung) oder bekannter dekompensierter Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, klinisch signifikanter Herzklappenerkrankung, klinisch signifikantem Herzrhythmus oder Leitungsstörungen.
28. Patienten mit instabiler/unkontrollierter Hypertonie, definiert durch nationale Empfehlungen.
29. Patienten mit Lungenfunktionsstörung oder schwerer obstruktiver Lungenerkrankung.
30. Personen mit aktiver Tuberkulose.
31. Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz.
32. Patienten mit instabiler endokriner Erkrankung, einschließlich instabiler Diabetes oder Schilddrüsenerkrankung.
33. Personen mit aktiver Hepatitis B oder Hepatitis C.
34. Personen mit klinisch aktiver Infektion mit Herpeserkrankungen, einschließlich Herpes-simplex-Virus, Varizella-Zoster-Virus (VZV), Cytomegalovirus (CMV) oder EBV.
35. Probanden mit bekannter Vorgeschichte einer Augeninfektion mit dem Herpes-simplex-Virus.
36. Patienten mit aktiver (extraokularer) Infektion (die eine längere oder chronische Anwendung von antimikrobiellen Mitteln erfordern oder nicht).
37. Immungeschwächte Personen mit vorheriger Transplantation eines soliden Organs oder Knochenmarks. 38. Patienten, die weniger als 4 Wochen vor der SPVN06-Injektion einen Lebendimpfstoff erhalten

39. Probanden, die weniger als 2 Wochen vor der SPVN06-Injektion mit COVID-19 infiziert wurden.

40. Probanden, die kürzlich (weniger als 4 Wochen) eine COVID-19-Impfung erhalten haben oder eine solche erhalten möchten.

41. Entmündigte Personen, wie in den nationalen Gesetzen definiert.