Promettente terapia genica per la distrofia ROd-cono (PRODYGY)

Criterio di inclusione:

I soggetti saranno idonei a partecipare a questo studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

1. In grado di fornire il consenso informato firmato e rispettare i requisiti e le restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo.
2. Età ≥18 anni al momento della firma dell'ICF.
3. Soggetti di entrambi i sessi con precedente diagnosi di RCD avanzato a causa di mutazioni bialleliche nei geni del bastoncino cGMP fosfodiesterasi 6 beta (PDE6B) o del bastoncino cGMP fosfodiesterasi alfa (PDE6A) o a causa di una mutazione monoallelica dominante nel gene della rodopsina (RHO). I risultati della genotipizzazione devono essere documentati prima dell'inizio della visita di screening. I soggetti devono essere riesaminati dallo sperimentatore se i loro test di genotipizzazione non sono stati eseguiti nei 3 anni precedenti o se non sono stati eseguiti da un laboratorio accreditato. In questo caso, il periodo di screening può essere prolungato per altre 2 settimane per consentire il tempo di generare risultati di genotipizzazione.

4. Lo stadio avanzato è definito come uno stadio della storia naturale della malattia in cui sia l'acuità visiva da lontano che il campo visivo sono colpiti in entrambi gli occhi. I sottostadi all'interno dello stadio avanzato sono definiti come segue (misurazioni monoculari, asse orizzontale dell'isottero III4e per il campo visivo):

   Lo stadio grave è definito sia da un BCVA inferiore o uguale a 20/200 e superiore o uguale a 20/400, sia da un campo visivo inferiore o uguale a 20 gradi (soggetti delle coorti da 1 a 3)

   Lo stadio intermedio è definito sia da un BCVA inferiore o uguale a 20/40 e superiore a 20/200, sia da un campo visivo inferiore o uguale a 20 gradi (soggetti della Coorte 4)

5. Indipendentemente dalla gravità della malattia, la differenza di acuità visiva tra i due occhi di un dato soggetto dovrebbe essere uguale o inferiore a 0,3 logaritmi dell'angolo minimo (LogMAR) (≤ 3 linee ETDRS).
6. Diagnosi clinica di RCD basata su storia medica e familiare pregressa, disfunzione del campo visivo medio-periferico, fotopsia, cecità notturna (nictalopia) e aspetto del fondo oculare (inclusi, ma non limitati a, pigmentazione delle spicole ossee, attenuazione dei vasi retinici e pallore ceroso della il nervo ottico).
7. La diagnosi di RCD è confermata da un precedente ERG a tutto campo (qualsiasi ERG eseguito in precedenza è accettabile).
8. Conservazione documentata dei segmenti interno ed esterno del cono considerata sufficientemente buona dal ricercatore per includere il soggetto nello studio.
9. Test di gravidanza su siero negativo per donne in età fertile (fare riferimento al Programma delle valutazioni per i dettagli).

10. Le donne e gli uomini in età riproduttiva devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione quando sono sessualmente attivi. Questo vale per il periodo di tempo tra la firma ICF e 12 mesi dopo l'iniezione sottoretinica SPVN06 (SRI). La definizione di contraccezione adeguata segue le raccomandazioni del CTFG. I soggetti devono accettare di utilizzare contemporaneamente 2 metodi contraccettivi affidabili e accettabili. I metodi contraccettivi accettabili includono, ma non sono limitati a:

    Contraccezione a barriera (maschile o WOCBP) con o senza agente spermicida Diaframma o cappuccio cervicale con spermicida (WOCBP) Dispositivo intrauterino (WOCBP) Contraccezione a base di ormoni (WOCBP)

11. I soggetti devono essere affiliati a un sistema di sicurezza sanitaria, se sono inclusi in un sito clinico con sede in Francia (per legge).
12. Nessun valore fuori range per i test clinici di laboratorio, tuttavia, se al di fuori, deve essere considerato non clinicamente rilevante dallo sperimentatore utilizzando un approccio multidisciplinare e compatibile con una partecipazione allo studio clinico.
13. L'elettrocardiogramma a 12 derivazioni entro i limiti normali, tuttavia, quando al di fuori, deve essere documentato dallo sperimentatore utilizzando un approccio multidisciplinare come non clinicamente rilevante e compatibile con una partecipazione allo studio clinico
14. Esame fisico senza alcun risultato clinico di rilevanza clinica (secondo il giudizio del personale medico/anestesista) che potrebbe compromettere la partecipazione allo studio clinico o potrebbe influenzare la raccolta e/o la valutazione dei parametri dello studio. I risultati di rilevanza clinica considerati controindicazioni al trattamento con SPVN06 includono, ma non sono limitati a, patologie polmonari come BPCO, asma, condizioni cardiache come insufficienza cardiaca congestizia o malattia valvolare, problemi renali come insufficienza renale e problemi endocrini come il diabete .

Criteri di esclusione:

I soggetti non sono idonei a partecipare a questo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. Soggetti con precedente somministrazione di qualsiasi terapia genica o qualsiasi precedente trattamento con terapia con cellule staminali per malattia oculare o non oculare.
2. Soggetti che partecipano a un'altra sperimentazione clinica e ricevono un medicinale sperimentale (IMP) entro 5 emivite o 90 giorni prima dell'iniezione di SPVN06
3. Soggetti con RCD a causa di qualsiasi mutazione in geni diversi da quelli elencati nei criteri di inclusione.
4. Soggetti con malattia sistemica o altra patologia non correlata alla loro diagnosi di RCD e i cui sintomi o trattamenti associati possono influenzare la vista, ad esempio tumori o patologia del sistema nervoso centrale.
5. Soggetti con angoli irido-corneali stretti o qualsiasi altra situazione medica che controindica la dilatazione pupillare.
6. - Soggetti noti per essere allergici a uno qualsiasi dei componenti del veicolo di consegna o a qualsiasi altro farmaco pianificato per essere utilizzato durante lo studio clinico.
7. Soggetti con allergie note ai corticosteroidi o che non saranno in grado di tollerare il regime di corticosteroidi come descritto nella Sezione 9.2.1.
8. Soggetti con malattia sistemica o altre condizioni mediche o psichiatriche che precludono la partecipazione sicura allo studio.
9. Soggetti che ricevono terapie immunosoppressive, diverse dal regime di modulazione immunitaria descritto in questo protocollo, o qualsiasi altra terapia nota per influenzare il sistema immunitario inclusi ma non limitati a impianti di steroidi, citostatici, interferoni, proteine ​​leganti il ​​fattore di necrosi tumorale (TNF), farmaci che agiscono su immunofiline o anticorpi con impatto noto sul sistema immunitario.
10. Soggetti con potenziale riproduttivo non disposti a utilizzare una contraccezione efficace a partire subito dopo la firma dell'ICF e per 12 mesi dopo SPVN06 SRI.
11. Soggetti in gravidanza o allattamento.
12. - Soggetti che non vogliono o non sono in grado (in base al giudizio dello sperimentatore) di rispettare il protocollo dello studio.
13. - Soggetti con qualsiasi condizione che non consentirebbe loro di completare gli esami di follow-up durante lo studio e, a parere dello sperimentatore, li renderebbe inadatti allo studio.
14. Soggetti positivi per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o qualsiasi altra malattia sistemica immunocompromettente.
15. Soggetti che hanno subito, entro 6 mesi prima dell'inclusione, qualsiasi intervento chirurgico oculare significativo (secondo il giudizio dello sperimentatore) che potrebbe interferire con la valutazione degli obiettivi dello studio SPVN06.
16. Presenza di disturbi oculari che potrebbero interferire con la valutazione dell'acuità visiva e/o qualsiasi altra valutazione oculare, incluso SD-OCT, durante lo studio.
17. Presenza di qualsiasi malattia sistemica o oculare, diversa dalla retinite pigmentosa (RP) non sindromica, che può causare perdita della vista.
18. Precedente vitrectomia o chirurgia vitreomaculare.
19. Presenza di adesione o trazione vitreomaculare, pucker maculare della membrana epiretinica o foro maculare, evidenti mediante oftalmoscopia e/o esami SD-OCT e valutati dallo sperimentatore per influenzare significativamente la visione centrale.
20. Prove attuali di distacco della retina valutate dallo sperimentatore per influenzare in modo significativo la visione centrale.
21. Infiammazione oculare attiva o anamnesi ricorrente di uveite idiopatica o autoimmune associata.
22. Soggetti con presenza di qualsiasi infezione oculare o perioculare sospetta o attiva (congiuntivite, cheratite, sclerite, endoftalmite).
23. Soggetti con storia di glaucoma.
24. Soggetti con pressione intraoculare incontrollata (IOP).
25. Soggetti con cancro attivo o che stanno attualmente ricevendo qualsiasi terapia per il trattamento del cancro.
26. Soggetti con qualsiasi storia di malignità oculare.
27. - Soggetti con una malattia cardiaca clinicamente significativa all'esame clinico di routine (anamnesi, esame fisico) o insufficienza cardiaca congestizia nota, infarto del miocardio, cardiopatia valvolare clinicamente significativa, ritmo cardiaco clinicamente significativo o anomalie della conduzione.
28. Soggetti con ipertensione instabile/non controllata, definita dalle raccomandazioni nazionali.
29. Soggetti con disfunzione polmonare o grave malattia polmonare ostruttiva.
30. Soggetti con tubercolosi attiva.
31. Soggetti con insufficienza epatica o renale.
32. Soggetti con malattia endocrina instabile, incluso diabete instabile o malattie della tiroide.
33. Soggetti con epatite B attiva o epatite C.
34. Soggetti con infezione clinicamente attiva di malattie erpetiche, inclusi virus herpes simplex, virus varicella zoster (VZV), citomegalovirus (CMV) o EBV.
35. Soggetti con anamnesi nota di infezione oculare da virus herpes simplex.
36. Soggetti con infezione attiva (extraoculare) (che richiedono o meno l'uso prolungato o cronico di agenti antimicrobici).
37. Soggetti immunocompromessi con precedente trapianto di organo solido o midollo osseo. 38. Soggetti che ricevono un vaccino vivo meno di 4 settimane prima dell'iniezione di SPVN06

39. Soggetti che sono stati infettati da COVID-19 meno di 2 settimane prima dell'iniezione di SPVN06.

40. Soggetti che hanno recentemente ricevuto (meno di 4 settimane) o prevedono di ricevere una vaccinazione COVID-19.

41. Soggetti incapaci, come definiti dalle leggi nazionali.