Células CAR-T universais (BRL-301) em doenças autoimunes recidivantes ou refratárias

Critério de inclusão:

1. Faixa etária de 18 a 65 anos (incluindo limite), independentemente do sexo;
2. Expressão positiva de CD19 em células B do sangue periférico determinada por citometria de fluxo;
3. As funções dos órgãos importantes atendem aos seguintes requisitos:

1) A função da medula óssea precisa atender: a. Contagem de glóbulos brancos ≥ 3 × 109/L; b. Contagem de neutrófilos ≥ 1 × 109/L (sem tratamento com fator estimulador de colônias 2 semanas antes do exame); c. Hemoglobina ≥ 60g/L; 2) Função hepática: ALT ≤ 3 × LSN; AST≤3 × LSN; TBIL≤1,5 × LSN (excluindo síndrome de Gilbert, bilirrubina total ≤ 3,0 × LSN)； 3) Função renal: taxa de depuração de creatinina (CrCl) ≥ 60 ml/ minuto (fórmula de Cockcroft/Falha); 4) Função de coagulação: Razão padronizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN, tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN; 5) Função cardíaca: Boa estabilidade hemodinâmica, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 55%; 4. Indivíduos do sexo feminino com fertilidade e indivíduos do sexo masculino cujos parceiros são mulheres em idade reprodutiva são obrigados a usar contracepção medicamente aprovada ou abstinência durante o período de tratamento do estudo e pelo menos 6 meses após o final do período de tratamento do estudo; Indivíduos do sexo feminino em idade reprodutiva testaram negativo para HCG sérico dentro de 7 dias antes da inclusão no estudo e não estavam em lactação; 5. Participe voluntariamente deste estudo clínico, assine um formulário de consentimento informado, tenha boa adesão e coopere com o acompanhamento.

Critérios para LES:

1. Cumpre com os padrões de classificação do LES da União Europeia contra a Reumatologia/Sociedade Americana de Reumatologia (EULAR/ACR) 2019.
2. Na fase ativa moderada a grave da doença, com escore SLEDAI ⁃ 2000 >6.
3. E pelo menos um escore do British Isle Lupus Rating Group (BILAG-2004) Classe A (manifestação grave) ou dois escores de órgão Classe B (manifestação moderada), ou ambos.
4. Tratamento convencional ineficaz ou recaída da atividade da doença após a remissão. Definição de tratamento de rotina: Uso de glicocorticóides (acima de 1mg/Kg/d) e ciclofosfamida, bem como qualquer um dos seguintes medicamentos imunomoduladores por mais de 6 meses: antimaláricos, azatioprina, micofenolato de mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, assim como agentes biológicos como rituximabe e belimumabe.

Critérios para síndrome de Sjogren com trombocitopenia:

1. Atende aos critérios do AECG de 2002 para síndrome de Sjögren primária ou aos critérios de classificação ACR/EULAR de 2016.
2. pSS-TP diagnosticado, contagem de plaquetas <30 × 10^9/L;
3. Tratamento convencional ineficaz ou recaída da atividade da doença após a remissão. Definição de tratamento de rotina: Uso de glicocorticóides (acima de 1mg/Kg/d) e ciclofosfamida, bem como qualquer um dos seguintes medicamentos imunomoduladores por mais de 6 meses: antimaláricos, azatioprina, micofenolato de mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, assim como agentes biológicos como rituximabe e belimumabe.

Critérios para Esclerodermia Difusa:

1. Atende aos critérios de classificação para esclerodermia de acordo com o ACR 2013 e está em conformidade com manifestações difusas;
2. Pneumonia intersticial concomitante: alterações intersticiais com exsudato em vidro fosco detectado por TCAR de tórax e CVF ou DLCO <70% do valor previsto nos testes de função pulmonar;
3. Tratamento convencional ineficaz ou recaída da atividade da doença após a remissão. Definição de tratamento de rotina: Uso de glicocorticóides (acima de 1mg/Kg/d) e ciclofosfamida, bem como qualquer um dos seguintes medicamentos imunomoduladores por mais de 6 meses: antimaláricos, azatioprina, micofenolato de mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, assim como agentes biológicos como rituximabe e belimumabe.
4. Definição de progressividade: a) Definição de progressão cutânea: mRSS aumenta >10%; b) A definição de progressão da doença pulmonar: uma diminuição de 10% na CVF, ou uma diminuição de 5% na CVF acompanhada de uma diminuição de 15% na DLCO (progressão do OMERACT).

Critérios para Miopatia Inflamatória:

1. Critérios de classificação para miopatia inflamatória de acordo com 2017 EULAR/ACR (incluindo DM, PM, ASS e NM);
2. Para aqueles com envolvimento muscular, a pontuação MMT-8 é inferior a 142 e pelo menos duas anormalidades são encontradas nas cinco medições principais seguintes (PhGA, PtGA ou pontuação de atividade de doença extramuscular ≥ 2 pontos; pontuação HAQ total ≥ 0,25; enzima muscular os níveis são 1,5 vezes o limite superior da faixa normal);
3. Anticorpo de miosite positivo;
4. Tratamento convencional ineficaz ou recaída da atividade da doença após a remissão. Definição de tratamento de rotina: Uso de glicocorticóides (acima de 1mg/Kg/d) e ciclofosfamida, bem como qualquer um dos seguintes medicamentos imunomoduladores por mais de 6 meses: antimaláricos, azatioprina, micofenolato de mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, assim como agentes biológicos como rituximabe e belimumabe.
5. Definição progressiva: progressão rápida da pneumonia intersticial em um curto período de tempo;

Critérios para vasculite associada ao ANCA:

1. Atende aos critérios diagnósticos para vasculite ANCA em 2022ACR/EULAR, incluindo poliangite microscópica, poliangite granulomatosa e poliangite granulomatosa eosinofílica.
2. Anticorpos positivos relacionados ao ANCA (MPO-ANCA ou PR3-ANCA positivos);
3. A Escala de Atividade de Vasculite de Birmingham (BVAS) é ≥ 15 pontos (uma pontuação total de 63 pontos), indicando a atividade da condição de vasculite;
4. Deve haver pelo menos um item principal, pelo menos três itens secundários ou pelo menos dois itens renais, hematúria e proteinúria, na avaliação da BVAS;
5. Tratamento convencional ineficaz ou recaída da atividade da doença após a remissão. Definição de tratamento de rotina: Uso de glicocorticóides (acima de 1mg/Kg/d) e ciclofosfamida, bem como qualquer um dos seguintes medicamentos imunomoduladores por mais de 6 meses: antimaláricos, azatioprina, micofenolato de mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, assim como agentes biológicos como rituximabe e belimumabe.

Critérios para síndrome antifosfolípide:

1. Atende aos critérios diagnósticos para síndrome antifosfolipídica primária revisados ​​em Sydney em 2006;
2. Anticorpos fosfolípides positivos com títulos médios a altos (IgG/IgM para LA, B2GP1 ou acL, testados mais de duas vezes em 12 semanas);
3. Usar anticoagulação com varfarina ou substituir o tratamento padrão com antagonista da vitamina K (i.e. manter o INR necessário para o tratamento) ou usar a dose padrão de tratamento de heparina de baixo peso molecular (HBPM), bem como uso de hormônios e ciclofosfamida para tratar a trombose recidivante;
4. A síndrome antifosfolípide catastrófica requer os quatro critérios a seguir: (1) envolvendo três ou mais órgãos, sistemas e/ou tecidos; (2) Os sintomas aparecem dentro de 1 semana; (3) Obstrução histologicamente confirmada de pequenos vasos sanguíneos em pelo menos um órgão ou tecido; (4) APL positivo;

Critério de exclusão:

1. Indivíduos com história de alergia grave a medicamentos ou constituição alérgica;
2. Existência ou suspeita de infecções fúngicas, bacterianas, virais ou outras incontroláveis ​​ou tratáveis;
3. Pacientes com doenças do sistema nervoso central causadas ou não por ADs (incluindo epilepsia, psicose, síndrome de encefalopatia orgânica, acidente vascular cerebral, encefalite, vasculite do sistema nervoso central);
4. Indivíduos com doenças cardíacas relativamente graves, como angina pectoris, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca e arritmia;
5. Indivíduos com deficiência congênita de imunoglobulina;
6. Outros tumores malignos (excluindo câncer de pele não melanoma, câncer cervical in situ, câncer de bexiga e câncer de mama que sobreviveram por mais de 5 anos sem doença);
7. Indivíduos com insuficiência renal terminal;
8. Indivíduos com antígeno de superfície de hepatite B B positivo (HBsAg) ou anticorpo de núcleo de hepatite B (HBcAb) e título de DNA de HBV no sangue periférico superior ao limite superior de detecção; Doentes com anticorpos positivos para o vírus da hepatite C (HCV) e ARN do VHC no sangue periférico positivo; Pessoas positivas para anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV); Aqueles que testaram positivo para sífilis;
9. Ter doença mental e comprometimento cognitivo grave;
10. Aqueles que participaram de outros ensaios clínicos nos primeiros 3 meses após a inscrição;
11. Mulheres grávidas ou com intenção de engravidar;
12. Os pesquisadores acreditam que existem outras razões pelas quais os indivíduos não podem ser incluídos neste estudo.