Cellule CAR-T universali (BRL-301) nelle malattie autoimmuni recidivanti o refrattarie

Criterio di inclusione:

1. Fascia di età dai 18 ai 65 anni (soglia compresa), indipendentemente dal sesso;
2. Espressione positiva di CD19 su cellule B del sangue periferico determinata mediante citometria a flusso;
3. Le funzioni di organi importanti soddisfano i seguenti requisiti:

1) La funzione del midollo osseo deve soddisfare: a. Conta leucocitaria ≥ 3 × 109/L； b. Conta dei neutrofili ≥ 1 × 109/L (nessun trattamento con fattori stimolanti le colonie nelle 2 settimane precedenti l'esame); C. Emoglobina ≥ 60 g/L; 2) Funzionalità epatica: ALT ≤ 3 × ULN； AST≤3 × ULN； TBIL≤1,5 × ULN (esclusa la sindrome di Gilbert, bilirubina totale ≤ 3,0 × ULN)； 3) Funzionalità renale: tasso di clearance della creatinina (CrCl) ≥ 60 ml/ minuto (formula Cockcroft/Fault); 4) Funzione della coagulazione: Rapporto standardizzato internazionale (INR) ≤ 1,5 × ULN, tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN； 5) Funzione cardiaca: Buona stabilità emodinamica, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 55%; 4. I soggetti di sesso femminile con fertilità e i soggetti di sesso maschile i cui partner sono donne in età fertile devono utilizzare contraccettivi o astinenza approvati dal medico durante il periodo di trattamento dello studio e almeno 6 mesi dopo la fine del periodo di trattamento dello studio; I soggetti di sesso femminile in età fertile sono risultati negativi per l'HCG sierico entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio e non erano in allattamento; 5. Partecipare volontariamente a questo studio clinico, firmare un modulo di consenso informato, avere una buona compliance e cooperare con il follow-up.

Criteri per il LES:

1. Conforme agli standard di classificazione del 2019 European Union Against Rheumatology/American Society of Rheumatology (EULAR/ACR) SLE.
2. Nella fase attiva da moderata a grave della malattia, con punteggio SLEDAI ⁃ 2000>6.
3. E almeno un punteggio d'organo di Classe A (manifestazione grave) del British Isle Lupus Rating Group Index (BILAG-2004) o due punteggi d'organo di Classe B (manifestazione moderata), o entrambi.
4. Trattamento convenzionale inefficace o ricaduta dell'attività della malattia dopo la remissione. Definizione di trattamento di routine: uso di glucocorticoidi (superiori a 1 mg/Kg/giorno) e ciclofosfamide, nonché uno qualsiasi dei seguenti farmaci immunomodulatori per più di 6 mesi: farmaci antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, così come agenti biologici come rituximab e belimumab.

Criteri per la sindrome di Sjogren con trombocitopenia:

1. Soddisfa i criteri AECG del 2002 per la sindrome di Sjogren primaria o i criteri di classificazione ACR/EULAR del 2016.
2. Diagnosi di pSS-TP, conta piastrinica <30 × 10^9/L;
3. Trattamento convenzionale inefficace o ricaduta dell'attività della malattia dopo la remissione. Definizione di trattamento di routine: uso di glucocorticoidi (superiori a 1 mg/Kg/giorno) e ciclofosfamide, nonché uno qualsiasi dei seguenti farmaci immunomodulatori per più di 6 mesi: farmaci antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, così come agenti biologici come rituximab e belimumab.

Criteri per la sclerodermia diffusa:

1. Soddisfa i criteri di classificazione per la sclerodermia secondo l'ACR 2013 e si conforma alle manifestazioni diffuse;
2. Polmonite interstiziale concomitante: alterazioni interstiziali con essudato simile a vetro smerigliato rilevato dalla HRCT toracica e FVC o DLCO<70% del valore previsto nei test di funzionalità polmonare;
3. Trattamento convenzionale inefficace o ricaduta dell'attività della malattia dopo la remissione. Definizione di trattamento di routine: uso di glucocorticoidi (superiori a 1 mg/Kg/giorno) e ciclofosfamide, nonché uno qualsiasi dei seguenti farmaci immunomodulatori per più di 6 mesi: farmaci antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, così come agenti biologici come rituximab e belimumab.
4. Definizione di progressività: a) Definizione di progressione cutanea: mRSS aumenta di> 10%; b) La definizione di progressione della malattia polmonare: una diminuzione del 10% della FVC, o una diminuzione del 5% della FVC accompagnata da una diminuzione del 15% della DLCO (progressione OMERACT).

Criteri per la miopatia infiammatoria:

1. Criteri di classificazione per la miopatia infiammatoria secondo EULAR/ACR 2017 (inclusi DM, PM, ASS e NM);
2. Per quelli con coinvolgimento muscolare, il punteggio MMT-8 è inferiore a 142 e si riscontrano almeno due anomalie nelle seguenti cinque misurazioni principali (PhGA, PtGA o punteggio di attività della malattia extramuscolare ≥ 2 punti; punteggio totale HAQ ≥ 0,25; punteggio degli enzimi muscolari i livelli sono 1,5 volte il limite superiore del range normale);
3. Anticorpo per miosite positivo;
4. Trattamento convenzionale inefficace o ricaduta dell'attività della malattia dopo la remissione. Definizione di trattamento di routine: uso di glucocorticoidi (superiori a 1 mg/Kg/giorno) e ciclofosfamide, nonché uno qualsiasi dei seguenti farmaci immunomodulatori per più di 6 mesi: farmaci antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, così come agenti biologici come rituximab e belimumab.
5. Definizione progressiva: rapida progressione della polmonite interstiziale in un breve periodo di tempo;

Criteri per la vasculite associata ad ANCA:

1. Soddisfa i criteri diagnostici per la vasculite ANCA nel 2022ACR/EULAR, inclusa la poliangite microscopica, la poliangite granulomatosa e la poliangite granulomatosa eosinofila.
2. Anticorpi positivi per ANCA (positivi per MPO-ANCA o PR3-ANCA);
3. La Birmingham Vasculitis Activity Scale (BVAS) è ≥ 15 punti (un punteggio totale di 63 punti), che indica l'attività della condizione di vasculite;
4. Ci deve essere almeno un elemento principale, almeno tre elementi secondari, o almeno due elementi renali, ematuria e proteinuria, nella valutazione BVAS;
5. Trattamento convenzionale inefficace o ricaduta dell'attività della malattia dopo la remissione. Definizione di trattamento di routine: uso di glucocorticoidi (superiori a 1 mg/Kg/giorno) e ciclofosfamide, nonché uno qualsiasi dei seguenti farmaci immunomodulatori per più di 6 mesi: farmaci antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, così come agenti biologici come rituximab e belimumab.

Criteri per la sindrome da antifosfolipidi:

1. Soddisfa i criteri diagnostici per la sindrome antifosfolipidica primaria rivisti a Sydney nel 2006;
2. Anticorpi fosfolipidici positivi con titoli medio-alti (IgG/IgM per LA, B2GP1 o acL, testati più di due volte entro 12 settimane);
3. Utilizzare warfarin anticoagulante o sostituire il trattamento standard dell'antagonista della vitamina K (es. mantenere l'INR richiesto per il trattamento) o utilizzare la dose terapeutica standard di eparina a basso peso molecolare (LMWH), nonché l'uso di ormoni e ciclofosfamide per trattare la trombosi recidivante;
4. La sindrome da antifosfolipidi catastrofica richiede i seguenti quattro criteri: (1) coinvolgimento di tre o più organi, sistemi e/o tessuti; (2) I sintomi compaiono entro 1 settimana; (3) ostruzione istologicamente confermata di piccoli vasi sanguigni in almeno un organo o tessuto; (4) APL positivo;

Criteri di esclusione:

1. Individui con una storia di gravi allergie ai farmaci o costituzione allergica;
2. Esistenza o sospetto di infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo incontrollabili o curabili;
3. Pazienti con malattie del sistema nervoso centrale causate o non causate da AD (incluse epilessia, psicosi, sindrome da encefalopatia organica, accidente cerebrovascolare, encefalite, vasculite del sistema nervoso centrale);
4. Individui con malattie cardiache relativamente gravi, come angina pectoris, infarto miocardico, insufficienza cardiaca e aritmia;
5. Soggetti con deficit congenito di immunoglobuline;
6. Altri tumori maligni (esclusi il cancro della pelle non melanoma, il cancro cervicale in situ, il cancro della vescica e il cancro al seno che sono sopravvissuti per più di 5 anni senza malattia);
7. Soggetti con insufficienza renale allo stadio terminale;
8. Soggetti con antigene di superficie dell'epatite B B (HBsAg) o anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) positivi e titolo di DNA dell'HBV nel sangue periferico superiore al limite superiore di rilevamento; Pazienti con positività agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) e positività all'HCV RNA nel sangue periferico; Persone positive agli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); Coloro che sono risultati positivi alla sifilide;
9. Avere malattie mentali e grave deterioramento cognitivo;
10. Coloro che hanno partecipato ad altri studi clinici entro i primi 3 mesi dall'arruolamento;
11. Donne incinte o che intendono concepire;
12. I ricercatori ritengono che ci siano altri motivi per cui i soggetti non possono essere inclusi in questo studio.