Células CAR-T universales (BRL-301) en enfermedades autoinmunes recidivantes o refractarias

Criterios de inclusión:

1. Rango de edad de 18 a 65 años (incluido el umbral), independientemente del género;
2. Expresión positiva de CD19 en células B de sangre periférica determinada por citometría de flujo;
3. Las funciones de los órganos importantes cumplen los siguientes requisitos:

1) La función de la médula ósea debe satisfacer: a. Recuento de glóbulos blancos ≥ 3 × 109/L; b. Recuento de neutrófilos ≥ 1 × 109/L (sin tratamiento con factor estimulante de colonias en las 2 semanas anteriores al examen); C. Hemoglobina ≥ 60 g/L; 2) Función hepática: ALT ≤ 3 × ULN; AST≤3 × ULN; TBIL≤1,5 × ULN (excluyendo el síndrome de Gilbert, bilirrubina total ≤ 3,0 × ULN); 3) Función renal: índice de depuración de creatinina (CrCl) ≥ 60 ml/ minuto (fórmula de Cockcroft/Fault); 4) Función de coagulación: Relación estandarizada internacional (INR) ≤ 1,5 × ULN, tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN; 5) Función cardíaca: Buena estabilidad hemodinámica, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥ 55%; 4. Los sujetos femeninos con fertilidad y los sujetos masculinos cuyas parejas son mujeres en edad fértil deben usar anticonceptivos médicamente aprobados o abstinencia durante el período de tratamiento del estudio y al menos 6 meses después del final del período de tratamiento del estudio; Las mujeres en edad fértil dieron negativo para la HCG sérica dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio y no estaban en período de lactancia; 5. Participar voluntariamente en este estudio clínico, firmar un formulario de consentimiento informado, tener un buen cumplimiento y cooperar con el seguimiento.

Criterios para LES:

1. Cumple con los estándares de clasificación de SLE de la Unión Europea contra la Reumatología/Sociedad Estadounidense de Reumatología (EULAR/ACR) de 2019.
2. En la fase activa moderada a severa de la enfermedad, con puntaje SLEDAI ⁃ 2000> 6.
3. Y al menos una puntuación de órgano de Clase A (manifestación grave) o dos de Clase B (manifestación moderada) del Índice de Grupo de Clasificación de Lupus de la Isla Británica (BILAG-2004), o ambas.
4. Tratamiento convencional ineficaz o recaída de la actividad de la enfermedad después de la remisión. Definición de tratamiento habitual: Uso de glucocorticoides (por encima de 1 mg/Kg/d) y ciclofosfamida, así como cualquiera de los siguientes fármacos inmunomoduladores durante más de 6 meses: antipalúdicos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, así como agentes biológicos como rituximab y belimumab.

Criterios para el síndrome de Sjogren con trombocitopenia:

1. Cumple con los criterios AECG de 2002 para el síndrome de Sjogren primario o los criterios de clasificación ACR/EULAR de 2016.
2. SSp-TP diagnosticado, recuento de plaquetas <30 × 10^9/L;
3. Tratamiento convencional ineficaz o recaída de la actividad de la enfermedad después de la remisión. Definición de tratamiento habitual: Uso de glucocorticoides (por encima de 1 mg/Kg/d) y ciclofosfamida, así como cualquiera de los siguientes fármacos inmunomoduladores durante más de 6 meses: antipalúdicos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, así como agentes biológicos como rituximab y belimumab.

Criterios para la esclerodermia difusa:

1. Cumple con los criterios de clasificación para esclerodermia según el ACR 2013, y se ajusta a manifestaciones difusas;
2. Neumonía intersticial concomitante: cambios intersticiales con exudado en vidrio esmerilado detectado por TCAR de tórax y FVC o DLCO <70% del valor teórico en las pruebas de función pulmonar;
3. Tratamiento convencional ineficaz o recaída de la actividad de la enfermedad después de la remisión. Definición de tratamiento habitual: Uso de glucocorticoides (por encima de 1 mg/Kg/d) y ciclofosfamida, así como cualquiera de los siguientes fármacos inmunomoduladores durante más de 6 meses: antipalúdicos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, así como agentes biológicos como rituximab y belimumab.
4. Definición de progresividad: a) Definición de progresión de la piel: mRSS aumenta en> 10%; b) La definición de progresión de la enfermedad pulmonar: una disminución del 10 % en la FVC, o una disminución del 5 % en la FVC acompañada de una disminución del 15 % en la DLCO (progresión OMERACT).

Criterios para la miopatía inflamatoria:

1. Criterios de clasificación para la miopatía inflamatoria de acuerdo con 2017 EULAR/ACR (incluidos DM, PM, ASS y NM);
2. Para aquellos con afectación muscular, la puntuación MMT-8 es inferior a 142 y se encuentran al menos dos anomalías en las siguientes cinco mediciones básicas (PhGA, PtGA o actividad de la enfermedad extramuscular puntuación ≥ 2 puntos; puntuación total HAQ ≥ 0,25; enzima muscular los niveles son 1,5 veces el límite superior del rango normal);
3. Anticuerpos de miositis positivos;
4. Tratamiento convencional ineficaz o recaída de la actividad de la enfermedad después de la remisión. Definición de tratamiento habitual: Uso de glucocorticoides (por encima de 1 mg/Kg/d) y ciclofosfamida, así como cualquiera de los siguientes fármacos inmunomoduladores durante más de 6 meses: antipalúdicos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, así como agentes biológicos como rituximab y belimumab.
5. Definición progresiva: progresión rápida de la neumonía intersticial en un período corto de tiempo;

Criterios para vasculitis asociada a ANCA:

1. Cumple con los criterios de diagnóstico para vasculitis ANCA en 2022ACR/EULAR, que incluyen poliangitis microscópica, poliangitis granulomatosa y poliangitis granulomatosa eosinofílica.
2. Anticuerpos positivos relacionados con ANCA (MPO-ANCA o PR3-ANCA positivo);
3. La escala de actividad de vasculitis de Birmingham (BVAS) es ≥ 15 puntos (una puntuación total de 63 puntos), lo que indica la actividad de la condición de vasculitis;
4. Debe haber al menos un ítem principal, al menos tres ítems secundarios, o al menos dos ítems renales, hematuria y proteinuria, en la evaluación BVAS;
5. Tratamiento convencional ineficaz o recaída de la actividad de la enfermedad después de la remisión. Definición de tratamiento habitual: Uso de glucocorticoides (por encima de 1 mg/Kg/d) y ciclofosfamida, así como cualquiera de los siguientes fármacos inmunomoduladores durante más de 6 meses: antipalúdicos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, así como agentes biológicos como rituximab y belimumab.

Criterios para el síndrome antifosfolípido:

1. Cumple con los criterios de diagnóstico para el síndrome antifosfolípido primario revisados ​​en Sydney en 2006;
2. Anticuerpos de fosfolípidos positivos con títulos medios a altos (IgG/IgM para LA, B2GP1 o acL, analizados más de dos veces en 12 semanas);
3. Use anticoagulación con warfarina o reemplace el tratamiento estándar del antagonista de la vitamina K (es decir, mantener el INR requerido para el tratamiento) o usar la dosis de tratamiento estándar de heparina de bajo peso molecular (HBPM), así como el uso de hormonas y ciclofosfamida para tratar la trombosis recidivante;
4. El síndrome antifosfolípido catastrófico requiere los siguientes cuatro criterios: (1) compromiso de tres o más órganos, sistemas y/o tejidos; (2) Los síntomas aparecen dentro de 1 semana; (3) Obstrucción histológicamente confirmada de pequeños vasos sanguíneos en al menos un órgano o tejido; (4) APL positivo;

Criterio de exclusión:

1. Individuos con antecedentes de alergias graves a medicamentos o constitución alérgica;
2. Existencia o sospecha de infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras incontrolables o tratables;
3. Pacientes con enfermedades del sistema nervioso central causadas o no por DA (incluyendo epilepsia, psicosis, síndrome de encefalopatía orgánica, accidente cerebrovascular, encefalitis, vasculitis del sistema nervioso central);
4. Individuos con enfermedades cardíacas relativamente graves, como angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y arritmia;
5. Sujetos con deficiencia congénita de inmunoglobulina;
6. Otros tumores malignos (excluidos el cáncer de piel no melanoma, el cáncer de cuello uterino in situ, el cáncer de vejiga y el cáncer de mama que hayan sobrevivido durante más de 5 años sin enfermedad);
7. Sujetos con insuficiencia renal en etapa terminal;
8. Sujetos con antígeno de superficie B de hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo central de hepatitis B (HBcAb) positivo y título de ADN del VHB en sangre periférica superior al límite superior de detección; Pacientes con anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivos y ARN del VHC en sangre periférica positivo; Personas con anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); Quienes hayan dado positivo a sífilis;
9. Tener una enfermedad mental y un deterioro cognitivo grave;
10. Aquellos que hayan participado en otros ensayos clínicos dentro de los primeros 3 meses de inscripción;
11. Mujeres embarazadas o con intención de concebir;
12. Los investigadores creen que hay otras razones por las que los sujetos no pueden incluirse en este estudio.