Универсальные CAR-T-клетки (BRL-301) при рецидивирующих или рефрактерных аутоиммунных заболеваниях

Критерии включения:

1. Возрастной диапазон от 18 до 65 лет (включая порог) вне зависимости от пола;
2. Положительная экспрессия CD19 на В-клетках периферической крови, определяемая проточной цитометрией;
3. Функции важных органов отвечают следующим требованиям:

1) Функция костного мозга должна соответствовать: а. Количество лейкоцитов ≥ 3 × 109/л； b. Количество нейтрофилов ≥ 1 × 109/л (отсутствие лечения колониестимулирующим фактором в течение 2 недель до исследования); в. гемоглобин ≥ 60 г/л; 2) Функция печени: АЛТ ≤ 3 × ВГН； АСТ≤3 × ВГН； TBIL≤1,5 × ВГН (исключая синдром Жильбера, общий билирубин ≤ 3,0 × ВГН)； 3) Функция почек: скорость клиренса креатинина (КК) ≥ 60 мл/ минута (формула Кокрофта/Фолта); 4) Коагуляционная функция: Международное стандартизированное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН, протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН； 5) Сердечная функция: Хорошая гемодинамическая стабильность, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 55%; 4. Субъекты женского пола с фертильностью и субъекты мужского пола, партнерами которых являются женщины детородного возраста, должны использовать одобренные с медицинской точки зрения противозачаточные средства или воздерживаться от употребления наркотиков в течение периода исследуемого лечения и не менее 6 месяцев после окончания периода исследуемого лечения; Субъекты женского пола детородного возраста дали отрицательный результат на ХГЧ в сыворотке в течение 7 дней до включения в исследование и не находились в периоде лактации; 5. Добровольно участвовать в этом клиническом исследовании, подписать форму информированного согласия, соблюдать режим и сотрудничать в последующем наблюдении.

Критерии СКВ:

1. Соответствует стандартам классификации Европейского союза по борьбе с ревматологией/Американского общества ревматологов 2019 года (EULAR/ACR) SLE.
2. В среднетяжелой и тяжелой активной фазе заболевания при баллах по шкале SLEDAI ⁃ 2000>6.
3. И, по крайней мере, один рейтинговый групповой индекс волчанки Британских островов (BILAG-2004) класса A (тяжелое проявление) или два балла по классу B (умеренное проявление) органа, или оба.
4. Неэффективность традиционного лечения или рецидив активности заболевания после ремиссии. Определение рутинного лечения: Применение глюкокортикоидов (более 1 мг/кг/сут) и циклофосфамида, а также любого из следующих иммуномодулирующих препаратов в течение более 6 месяцев: противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, а также биологические агенты, такие как ритуксимаб и белимумаб.

Критерии синдрома Шегрена с тромбоцитопенией:

1. Соответствует критериям АЭКГ 2002 г. для первичного синдрома Шегрена или критериям классификации ACR/EULAR 2016 г.
2. Диагноз pSS-TP, количество тромбоцитов <30 × 10^9/л;
3. Неэффективность традиционного лечения или рецидив активности заболевания после ремиссии. Определение рутинного лечения: Применение глюкокортикоидов (более 1 мг/кг/сут) и циклофосфамида, а также любого из следующих иммуномодулирующих препаратов в течение более 6 месяцев: противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, а также биологические агенты, такие как ритуксимаб и белимумаб.

Критерии диффузной склеродермии:

1. Соответствует критериям классификации склеродермии по ACR 2013 г. и соответствует диффузным проявлениям;
2. Сопутствующая интерстициальная пневмония: интерстициальные изменения с экссудатом в виде матового стекла, обнаруженным с помощью HRCT грудной клетки, и FVC или DLCO <70% от прогнозируемого значения при тестировании функции легких;
3. Неэффективность традиционного лечения или рецидив активности заболевания после ремиссии. Определение рутинного лечения: Применение глюкокортикоидов (более 1 мг/кг/сут) и циклофосфамида, а также любого из следующих иммуномодулирующих препаратов в течение более 6 месяцев: противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, а также биологические агенты, такие как ритуксимаб и белимумаб.
4. Определение прогрессирования: а) Определение кожного прогрессирования: mRSS увеличивается более чем на 10%; б) Определение прогрессирования заболевания легких: снижение ФЖЕЛ на 10% или снижение ФЖЕЛ на 5%, сопровождающееся снижением DLCO на 15% (прогрессирование OMERACT).

Критерии воспалительной миопатии:

1. Критерии классификации воспалительной миопатии в соответствии с EULAR/ACR 2017 (включая DM, PM, ASS и NM);
2. Для пациентов с поражением мышц оценка по шкале MMT-8 ниже 142, и по крайней мере две аномалии обнаруживаются в следующих пяти основных измерениях (PhGA, PtGA или оценка активности внемышечного заболевания ≥ 2 баллов; общая оценка HAQ ≥ 0,25; оценка мышечных ферментов). уровни в 1,5 раза превышают верхний предел нормального диапазона);
3. Положительный результат на антитела к миозиту;
4. Неэффективность традиционного лечения или рецидив активности заболевания после ремиссии. Определение рутинного лечения: Применение глюкокортикоидов (более 1 мг/кг/сут) и циклофосфамида, а также любого из следующих иммуномодулирующих препаратов в течение более 6 месяцев: противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, а также биологические агенты, такие как ритуксимаб и белимумаб.
5. Прогрессивное определение: быстрое прогрессирование интерстициальной пневмонии за короткий промежуток времени;

Критерии АНЦА-ассоциированного васкулита:

1. Соответствует диагностическим критериям ANCA-васкулитов в 2022ACR/EULAR, включая микроскопический полиангит, гранулематозный полиангит и эозинофильный гранулематозный полиангит.
2. Положительные антитела, связанные с ANCA (MPO-ANCA или PR3-ANCA положительные);
3. Бирмингемская шкала активности васкулита (BVAS) составляет ≥ 15 баллов (общая оценка 63 балла), что указывает на активность васкулитного состояния;
4. В оценке BVAS должен быть как минимум один основной признак, как минимум три второстепенных признака или как минимум два почечных признака, гематурия и протеинурия;
5. Неэффективность традиционного лечения или рецидив активности заболевания после ремиссии. Определение рутинного лечения: Применение глюкокортикоидов (более 1 мг/кг/сут) и циклофосфамида, а также любого из следующих иммуномодулирующих препаратов в течение более 6 месяцев: противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, а также биологические агенты, такие как ритуксимаб и белимумаб.

Критерии антифосфолипидного синдрома:

1. Соответствует диагностическим критериям первичного антифосфолипидного синдрома, пересмотренным в Сиднее в 2006 г.;
2. Положительные фосфолипидные антитела со средними и высокими титрами (IgG/IgM к LA, B2GP1 или acL, протестированы более двух раз в течение 12 недель);
3. Используйте антикоагулянты варфарином или замените стандартное лечение антагонистами витамина К (т.е. поддерживать МНО, необходимое для лечения) или использовать стандартную лечебную дозу низкомолекулярного гепарина (НМГ), а также использовать гормоны и циклофосфамид для лечения рецидива тромбоза;
4. Катастрофический антифосфолипидный синдром требует следующих четырех критериев: (1) вовлечение трех или более органов, систем и/или тканей; (2) симптомы появляются в течение 1 недели; (3) Гистологически подтвержденная обструкция мелких кровеносных сосудов по крайней мере в одном органе или ткани; (4) АФЛ положительный;

Критерий исключения:

1. Лица с тяжелой лекарственной аллергией или аллергической конституцией в анамнезе;
2. Наличие или подозрение на неконтролируемые или излечимые грибковые, бактериальные, вирусные или другие инфекции;
3. Пациенты с заболеваниями центральной нервной системы, вызванными или не обусловленными атопическим дерматитом (включая эпилепсию, психозы, синдром органической энцефалопатии, нарушение мозгового кровообращения, энцефалит, васкулит центральной нервной системы);
4. Лица с относительно серьезными заболеваниями сердца, такими как стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и аритмия;
5. Субъекты с врожденным дефицитом иммуноглобулина;
6. Другие злокачественные опухоли (за исключением немеланомного рака кожи, рака шейки матки in situ, рака мочевого пузыря и рака молочной железы, которые сохраняются более 5 лет без заболевания);
7. Субъекты с терминальной стадией почечной недостаточности;
8. Субъекты с положительным поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg) или коровым антителом гепатита В (HBcAb) и титром ДНК HBV в периферической крови выше верхнего предела обнаружения; Пациенты с положительными антителами к вирусу гепатита С (ВГС) и положительной РНК ВГС в периферической крови; Люди с положительным результатом на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); Те, у кого положительный результат теста на сифилис;
9. наличие психических заболеваний и тяжелых когнитивных нарушений;
10. Те, кто участвовал в других клинических испытаниях в течение первых 3 месяцев после зачисления;
11. Беременные или планирующие зачать женщину;
12. Исследователи считают, что есть и другие причины, по которым испытуемые не могут быть включены в это исследование.