Um estudo para avaliar o efeito de Avacopan em doses terapêuticas e supraterapêuticas no intervalo QT/QTc em participantes saudáveis

Critério de inclusão:

• Ser capaz de verbalizar a compreensão do formulário de consentimento e fornecer consentimento informado por escrito;
• Homem ou mulher saudável: sem histórico conhecido de diagnóstico médico clinicamente significativo na opinião do investigador e não está recebendo medicamentos prescritos, exceto terapias anticoncepcionais; isso inclui, mas não está limitado a, nenhum histórico de doença cardíaca ou pulmonar (incluindo tuberculose latente), pressão alta, histórico de qualquer doença cardíaca ou endócrina (incluindo doença da tireoide e diabetes); apendicectomia e colecistectomia são permitidas;
• Idade ≥18 e ≤60 anos no momento da triagem;
• Índice de massa corporal ≥18,0 e ≤30,0 kg/m^2 e peso corporal ≥50 kg, na triagem e no Dia -2;
• Não ou ex-fumante; um ex-fumante é definido como alguém que parou completamente de usar produtos de nicotina por pelo menos 180 dias antes da administração do primeiro medicamento do estudo;
• Uma participante do sexo feminino que atende a 1 dos seguintes critérios: (1) participantes do sexo feminino com potencial para engravidar usando contracepção adequada durante e por pelo menos 90 dias após qualquer administração da medicação do estudo; ou (2) estado fisiológico pós-menopausa, definido como o seguinte: ausência de menstruação por pelo menos 1 ano antes da primeira administração do medicamento do estudo (não devido a amenorréia secundária à lactação); e níveis de hormônio folículo estimulante (FSH) ≥40 mIU/mL na triagem; ou (3) estado pós-menopausa cirúrgico, definido como o seguinte: ooforectomia bilateral; e ausência de menstruação por pelo menos 90 dias antes da administração do primeiro medicamento do estudo; e níveis de FSH ≥40 mIU/mL na triagem; ou (4) esterilização cirúrgica incluindo laqueadura tubária, salpingectomia e histerectomia. Se a participante na pós-menopausa tiver FSH <40 mIU/mL, mas atender aos critérios acima em (1), (2), (3) ou (4) (para todos os aspectos além dos níveis de FSH), bem como todos os outros critérios de inclusão, o participante pode ser incluído no estudo se o nível sérico de estradiol medido na triagem for igual ou inferior a 150 pmol/L. Se os participantes masculinos não vasectomizados com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção e concordar em não doar esperma durante o período do estudo e por 90 dias após a última administração do medicamento do estudo;
• Disposto a se comunicar com um investigador e a equipe do centro e cumprir todos os procedimentos e requisitos do estudo.

Critério de exclusão:

• Um eletrocardiograma de triagem (ECG) não interpretável ou anormal indicando um bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, ou um ou mais dos seguintes: intervalo QRS >110 ms; QTcF >450 mseg; intervalo PR >200 ms; FC <40 bpm; ou qualquer ritmo diferente do ritmo sinusal que seja interpretado por um investigador como clinicamente significativo;
• História de fatores de risco para torsades de pointes, incluindo síncope inexplicável, síndrome do QT longo conhecida, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, angina ou avaliações laboratoriais anormais clinicamente significativas, incluindo hipocalemia, hipercalcemia ou hipomagnesemia. Os participantes também serão excluídos se houver histórico familiar de síndrome do QT longo ou síndrome de Brugada;
• Pressão arterial sistólica supina sustentada > 150 mm Hg ou < 90 mm Hg ou pressão arterial diastólica supina > 95 mm Hg ou < 50 mm Hg na triagem ou no Dia -1. A pressão arterial pode ser retestada mais de uma vez na posição supina. A anormalidade da pressão arterial é considerada mantida se os valores da pressão sistólica ou diastólica estiverem fora dos limites estabelecidos após 3 avaliações e o participante não puder ser randomizado;
• FC em repouso <40 bpm ou >100 bpm quando os sinais vitais são medidos na triagem ou no Dia -1;
• Doença cardiovascular instável, incluindo infarto do miocárdio recente ou arritmia cardíaca;
• História de síndrome de imunodeficiência adquirida ou resultados de testes positivos para o vírus da imunodeficiência humana, anticorpo do vírus da hepatite C ou antígeno de superfície da hepatite B na triagem;
• Triagem positiva para drogas ou álcool na urina na triagem ou no Dia -2 (admissão);
• Doença clinicamente significativa, incluindo síndromes virais nas 3 semanas anteriores ao Dia 1;
• Mulheres que estão grávidas de acordo com um teste de gravidez de soro (ou planejando engravidar nos próximos 6 meses) ou amamentando atualmente, na triagem ou de acordo com um teste de gravidez de urina no dia -2 (admissão);
• Participação em outro estudo de medicamento ou dispositivo experimental ou tratado com um medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes do Dia 1;
• Avacopan recebido anteriormente;
• Consumido mais de 21 unidades de etanol por semana a qualquer momento nos 6 meses anteriores ao Dia 1 (1 unidade de etanol é equivalente a 8 onças de cerveja, 4 onças de vinho ou 1 onça de destilados) ou história de alcoolismo e/ ou abuso de drogas/produtos químicos dentro de 5 anos;
• Uso de medicamentos prescritos (com exceção de terapia de reposição hormonal e anticoncepcional hormonal), incluindo anti-inflamatórios não esteróides ou sucralfato e medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT/QTc ou preparações à base de ervas em 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais) antes do Dia 1, ou uso de medicamentos, vitaminas ou suplementos de venda livre (incluindo óleos de peixe ômega-3) dentro de 7 dias antes do Dia 1;
• Uso de produtos que contenham álcool, cafeína ou xantina, laranjas de Sevilha (azedas), toranja ou suco de toranja, nas 72 horas anteriores ao Dia 1;
• Atividade extenuante (por exemplo, esportes) de 96 horas (4 dias) antes da entrada na unidade de pesquisa clínica (no Dia -2) e durante todo o estudo (até a visita final de acompanhamento ser realizada);
• Doou mais de 500 mL de sangue ou perda significativa de sangue nos 60 dias anteriores à assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido;
• Qualquer outra condição médica, psicológica ou social que, na opinião de um investigador, impeça o participante de participar plenamente do estudo, represente uma preocupação para a adesão ao estudo ou constitua uma preocupação de segurança para o participante;
• Um funcionário de um investigador ou centro de estudos com envolvimento direto no estudo proposto ou em outros estudos sob a direção desse investigador ou centro de estudos, bem como um membro da família do funcionário ou investigador;
• Hipersensibilidade conhecida a drogas incluindo moxifloxacina;
• Participantes tomando indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, fosfenitoína, rifampicina, carbamazepina, erva de São João, nevirapina, pentobarbital, primidona, rifapentina, enzalutamida, lumacaftor, mitotano, apalutamida, quinino, rimexolona, ​​rifaximina, rifamicina, topiramato, oxcarbazepina) ou indutores moderados do CYP3A4 (por exemplo, bosentana, efavirenz, etravirina, modafinil, dexametasona, etravirina, nafcilina, dabrafenibe, metotrexato, bexaroteno, mifepristona) nas 2 semanas anteriores ao Dia 1;
• Teste de sangue de tuberculose de triagem positivo.