Een studie om het effect van Avacopan bij therapeutische en supratherapeutische doses op het QT/QTc-interval bij gezonde deelnemers te beoordelen

Inclusiecriteria:

• In staat zijn begrip van het toestemmingsformulier te verwoorden en schriftelijke geïnformeerde toestemming te kunnen geven;
• Gezonde man of vrouw: Geen bekende geschiedenis van een klinisch significante medische diagnose naar de mening van de onderzoeker en krijgt geen voorgeschreven medicatie behalve anticonceptietherapieën; dit omvat, maar is niet beperkt tot, geen voorgeschiedenis van hart- of longziekte (waaronder latente tuberculose), hoge bloeddruk, voorgeschiedenis van hart- of endocriene ziekte (waaronder schildklierziekte en diabetes); appendectomie en cholecystectomie zijn toegestaan;
• Leeftijd ≥18 en ≤60 jaar op het moment van screening;
• Body mass index ≥18,0 en ≤30,0 kg/m^2, en lichaamsgewicht ≥50 kg, bij screening en dag -2;
• Niet- of ex-roker; een ex-roker wordt gedefinieerd als iemand die volledig is gestopt met het gebruik van nicotineproducten gedurende ten minste 180 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
• Een vrouwelijke deelnemer die aan 1 van de volgende criteria voldoet: (1) vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd die geschikte anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende ten minste 90 dagen na toediening van studiemedicatie; of (2) fysiologische postmenopauzale status, gedefinieerd als het volgende: afwezigheid van menstruatie gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (niet vanwege amenorroe als gevolg van borstvoeding); en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus ≥40 mIE/ml bij screening; of (3) chirurgische postmenopauzale status, gedefinieerd als het volgende: bilaterale ovariëctomie; en afwezigheid van menstruatie gedurende ten minste 90 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; en FSH-waarden ≥40 mIE/ml bij screening; of (4) chirurgische sterilisatie inclusief afbinden van de eileiders, salpingectomie en hysterectomie. Als de postmenopauzale deelnemer een FSH heeft van <40 mIU/ml, maar voldoet aan de bovenstaande criteria in (1), (2), (3) of (4) (voor alle aspecten behalve FSH-waarden) evenals alle andere inclusiecriteria, kan de deelnemer in het onderzoek worden opgenomen als de oestradiolserumspiegel gemeten bij screening gelijk is aan of lager is dan 150 pmol/L. Als mannelijke, niet-gevasectomiseerde deelnemers met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met het gebruik van anticonceptie en ermee instemmen geen sperma te doneren tijdens de onderzoeksperiode en gedurende 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
• Bereid om te communiceren met een onderzoeker en locatiepersoneel en te voldoen aan alle studieprocedures en -vereisten.

Uitsluitingscriteria:

• Een onverklaarbaar of abnormaal screening-elektrocardiogram (ECG) dat wijst op een tweede- of derdegraads atrioventriculair blok, of een of meer van de volgende: QRS-interval >110 msec; QTcF >450 msec; PR-interval >200 msec; HF <40 spm; of een ander ritme dan sinusritme dat door een onderzoeker wordt geïnterpreteerd als klinisch significant;
• Geschiedenis van risicofactoren voor torsades de pointes, waaronder onverklaarbare syncope, bekend lang QT-syndroom, hartfalen, myocardinfarct, angina of klinisch significante abnormale laboratoriumbeoordelingen, waaronder hypokaliëmie, hypercalciëmie of hypomagnesiëmie. Deelnemers worden ook uitgesloten als er een familiegeschiedenis is van het lange-QT-syndroom of het Brugada-syndroom;
• Een aanhoudende systolische bloeddruk in rugligging >150 mm Hg of <90 mm Hg of een diastolische bloeddruk in rugligging >95 mm Hg of <50 mm Hg bij screening of op dag -1. De bloeddruk kan meer dan eens in rugligging opnieuw worden getest. De bloeddrukafwijking wordt als aanhoudend beschouwd als de systolische of de diastolische drukwaarden na 3 metingen buiten de vermelde limieten liggen en de deelnemer mogelijk niet wordt gerandomiseerd;
• Een HR in rust van <40 bpm of >100 bpm wanneer vitale functies worden gemeten bij screening of op dag -1;
• Onstabiele hart- en vaatziekten, waaronder recent myocardinfarct of hartritmestoornissen;
• Geschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom of positieve testresultaten voor humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis C-virusantilichaam of hepatitis B-oppervlakteantigeen bij screening;
• Positieve urinedrug- of alcoholscreening bij screening of op dag -2 (opname);
• Klinisch significante ziekte, inclusief virale syndromen binnen 3 weken voorafgaand aan Dag 1;
• Vrouwen die zwanger zijn volgens een serumzwangerschapstest (of van plan zijn binnen de komende 6 maanden zwanger te worden) of borstvoeding geven, bij screening of volgens een urinezwangerschapstest op dag -2 (opname);
• Deelname aan een ander experimenteel onderzoek naar geneesmiddelen of hulpmiddelen of behandeld met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan Dag 1;
• Eerder avacopan ontvangen;
• Meer dan 21 eenheden ethanol per week geconsumeerd op enig moment in de 6 maanden voorafgaand aan dag 1 (1 eenheid ethanol is gelijk aan 8 ons bier, 4 ons wijn of 1 ons sterke drank) of geschiedenis van alcoholisme en/ of misbruik van drugs/chemicaliën binnen 5 jaar;
• Gebruik van voorgeschreven medicijnen (met uitzondering van hormoonvervangingstherapie en hormonale anticonceptie), inclusief niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen of sucralfaat en medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT/QTc-interval verlengen of kruidenpreparaten binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer) voorafgaand aan dag 1, of gebruik van zelfzorgmedicatie, vitamines of supplementen (inclusief omega-3 visolie) binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1;
• Gebruik van alcohol-, cafeïne- of xanthinebevattende producten, Sevilla-sinaasappels (zuur), grapefruit of grapefruitsap, binnen 72 uur voorafgaand aan dag 1;
• Inspannende activiteit (bijv. sporten) vanaf 96 uur (4 dagen) voorafgaand aan opname in de klinische onderzoekseenheid (op dag -2) en gedurende het onderzoek (totdat het laatste vervolgbezoek wordt uitgevoerd);
• Meer dan 500 ml bloed gedoneerd of aanzienlijk bloedverlies binnen 60 dagen voorafgaand aan de ondertekening van het toestemmingsformulier;
• Elke andere medische, psychologische of sociale aandoening die, naar de mening van een onderzoeker, de deelnemer ervan zou weerhouden volledig aan het onderzoek deel te nemen, een probleem zou vormen voor de naleving van het onderzoek, of een veiligheidsrisico zou vormen voor de deelnemer;
• Een werknemer van een onderzoeker of studiecentrum die direct betrokken is bij de voorgestelde studie of andere studies onder leiding van die onderzoeker of studiecentrum, evenals een familielid van de werknemer of onderzoeker;
• Bekende overgevoeligheid voor geneesmiddelen, waaronder moxifloxacine;
• Deelnemers die sterke CYP3A4-inductoren gebruiken (bijv. fenytoïne, fosfenytoïne, rifampicine, carbamazepine, sint-janskruid, nevirapine, pentobarbital, primidon, rifapentine, enzalutamide, lumacaftor, mitotaan, apalutamide, kinine, rimexolon, rifaximin, rifamycine, topiramaat, oxcarbazepine) of matige CYP3A4-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil, dexamethason, etravirine, nafcilline, dabrafenib, methotrexaat, bexaroteen, mifepriston) binnen 2 weken voorafgaand aan voorafgaand aan Dag 1;
• Positieve screening tuberculose bloedtest.