En undersøgelse for at vurdere effekten af ​​Avacopan ved terapeutiske og supraterapeutiske doser på QT/QTc-intervallet hos raske deltagere

Inklusionskriterier:

• Være i stand til at udtale forståelsen af ​​samtykkeformularen og kunne give skriftligt informeret samtykke;
• Sund mand eller kvinde: Ingen kendt historie om en klinisk signifikant medicinsk diagnose efter investigatorens mening og modtager ikke receptpligtig medicin undtagen præventionsterapier; dette omfatter, men er ikke begrænset til, ingen historie med hjerte- eller lungesygdomme (inklusive latent tuberkulose), forhøjet blodtryk, historie med hjerte- eller endokrinsygdomme (herunder skjoldbruskkirtelsygdomme og diabetes); appendektomi og kolecystektomi er tilladt;
• Alder ≥18 og ≤60 år på screeningstidspunktet;
• Kropsmasseindeks ≥18,0 og ≤30,0 kg/m^2 og kropsvægt på ≥50 kg ved screening og dag -2;
• Ikke- eller tidligere ryger; en tidligere ryger er defineret som en person, der helt holdt op med at bruge nikotinprodukter i mindst 180 dage før den første indgivelse af lægemiddel i undersøgelsen;
• En kvindelig deltager, der opfylder 1 af følgende kriterier: (1) kvindelige deltagere i den fødedygtige alder, der bruger passende prævention under og i mindst 90 dage efter enhver administration af undersøgelsesmedicin; eller (2) fysiologisk postmenopausal status, defineret som følgende: fravær af menstruation i mindst 1 år forud for den første undersøgelseslægemiddeladministration (ikke på grund af amenoré sekundært til amning); og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer ≥40 mIU/ml ved screening; eller (3) kirurgisk postmenopausal status, defineret som følgende: bilateral oophorektomi; og fravær af menstruation i mindst 90 dage før den første undersøgelseslægemiddeladministration; og FSH-niveauer ≥40 mIU/ml ved screening; eller (4) kirurgisk sterilisering inklusive tubal ligering, salpingektomi og hysterektomi. Hvis den postmenopausale deltager har et FSH på <40 mIU/ml, men opfylder ovenstående kriterier i enten (1), (2), (3) eller (4) (for alle andre aspekter end FSH-niveauer) samt alle andre inklusionskriterier, kan deltageren inkluderes i undersøgelsen, hvis østradiolserumniveauet målt ved screening er lig med eller under 150 pmol/L. Hvis mandlige, ikke-vasektomiserede deltagere med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge prævention og acceptere ikke at donere sæd i løbet af undersøgelsesperioden og i 90 dage efter den sidste undersøgelseslægemiddeladministration;
• Villig til at kommunikere med en efterforsker og stedets personale og overholde alle undersøgelsesprocedurer og krav.

Ekskluderingskriterier:

• Et ikke-fortolkeligt eller unormalt screening-elektrokardiogram (EKG), der indikerer en anden- eller tredjegrads atrioventrikulær blokering, eller en eller flere af følgende: QRS-interval >110 msek; QTcF >450 msek; PR-interval >200 msek; HR <40 bpm; eller enhver anden rytme end sinusrytme, der fortolkes af en investigator til at være klinisk signifikant;
• Anamnese med risikofaktorer for torsades de pointes, herunder uforklarlig synkope, kendt lang QT-syndrom, hjertesvigt, myokardieinfarkt, angina eller klinisk signifikante unormale laboratorievurderinger, herunder hypokaliæmi, hypercalcæmi eller hypomagnesæmi. Deltagere vil også blive udelukket, hvis der er en familiehistorie med lang QT-syndrom eller Brugada-syndrom;
• Et vedvarende systolisk blodtryk på liggende >150 mm Hg eller <90 mm Hg eller et diastolisk blodtryk på liggende >95 mm Hg eller <50 mm Hg ved screening eller på dag -1. Blodtrykket kan testes mere end én gang i liggende stilling. Blodtryksabnormiteten anses for vedvarende, hvis enten det systoliske eller det diastoliske tryk er uden for de angivne grænser efter 3 vurderinger, og deltageren muligvis ikke randomiseres;
• En hvilepuls på <40 bpm eller >100 bpm, når vitale tegn måles ved screening eller på dag -1;
• Ustabil kardiovaskulær sygdom, herunder nyligt myokardieinfarkt eller hjertearytmi;
• Anamnese med erhvervet immundefektsyndrom eller positive testresultater for humant immundefektvirus, hepatitis C-virus-antistof eller hepatitis B-overfladeantigen ved screening;
• Positiv urinmedicin eller alkoholscreening ved screening eller på dag -2 (indlæggelse);
• Klinisk signifikant sygdom, inklusive virale syndromer inden for 3 uger før dag 1;
• Kvinder, der er gravide ifølge en serumgraviditetstest (eller planlægger at blive gravide inden for de næste 6 måneder) eller i øjeblikket ammer, ved screening eller ifølge en uringraviditetstest på dag -2 (indlæggelse);
• Deltagelse i en anden lægemiddel- eller enhedsundersøgelse eller behandlet med et forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før dag 1;
• Modtaget avacopan tidligere;
• Indtaget mere end 21 enheder ethanol om ugen på et hvilket som helst tidspunkt i de 6 måneder forud for dag 1 (1 enhed ethanol svarer til 8 ounces øl, 4 ounces vin eller 1 ounce spiritus) eller historie med alkoholisme og/ eller stof/kemisk misbrug inden for 5 år;
• Brug af receptpligtig medicin (med undtagelse af hormonsubstitutionsterapi og hormonel prævention), herunder ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler eller sucralfat og medicin, der vides at forlænge QT/QTc-intervallet eller urtepræparater inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længere) før dag 1, eller brug af håndkøbsmedicin, vitaminer eller kosttilskud (inklusive omega-3 fiskeolier) inden for 7 dage før dag 1;
• Brug af alkohol-, koffein- eller xanthinholdige produkter, Sevilla-appelsiner (sur), grapefrugt eller grapefrugtjuice, inden for 72 timer før dag 1;
• Anstrengende aktivitet (f.eks. sport) fra 96 ​​timer (4 dage) før indtræden i den kliniske forskningsenhed (på dag -2) og gennem hele undersøgelsen (indtil det sidste opfølgningsbesøg udføres);
• Doneret mere end 500 ml blod eller betydeligt blodtab inden for 60 dage før underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular;
• Enhver anden medicinsk, psykologisk eller social tilstand, som efter en efterforskers mening ville forhindre deltageren i at deltage fuldt ud i undersøgelsen, ville repræsentere en bekymring for undersøgelsens overholdelse eller ville udgøre et sikkerhedsproblem for deltageren;
• En ansat i en investigator eller et studiecenter med direkte involvering i den foreslåede undersøgelse eller andre undersøgelser under ledelse af den pågældende investigator eller undersøgelsescenter, samt et familiemedlem til medarbejderen eller investigator;
• Kendt overfølsomhed over for lægemidler, herunder moxifloxacin;
• Deltagere, der tager stærke CYP3A4-induktorer (f.eks. phenytoin, fosphenytoin, rifampicin, carbamazepin, perikon, nevirapin, pentobarbital, primidon, rifapentin, enzalutamid, lumacaftor, mitotane, apalutamide, rifa- nolomatin, rifaxilimin, rifa- rim, rifami, oxcarbazepin) eller moderate CYP3A4-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, dexamethason, etravirin, nafcillin, dabrafenib, methotrexat, bexaroten, mifepriston) inden for 2 uger før før dag 1;
• Positiv screening tuberkulose blodprøve.