Estudo clínico de VG161 combinado com injeção de nivolumabe em pacientes com câncer gástrico metastático avançado

Critério de inclusão:

- (Os participantes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para entrar no estudo)

1. Os sujeitos devem dar consentimento informado para este estudo antes do ensaio e assinar voluntariamente um termo de consentimento informado por escrito.
2. com idade entre 18 e 75 anos (inclusive), homem ou mulher.
3. Pacientes com adenocarcinoma metastático gástrico ou da junção gastroesofágica avançado confirmado por histopatologia ou citologia.
4. De acordo com as Diretrizes para o Diagnóstico e Tratamento do Câncer Gástrico (CSCO, versão 2021), os pacientes devem ter falhado anteriormente em dois ou mais regimes de tratamento sistêmico (que devem incluir anticorpos monoclonais anti-PD-1), ou pacientes que não podem continuar o tratamento devido a reações adversas graves conforme julgado pelo investigador.
5. Ser capaz de fornecer blocos de parafina e/ou seções de tecidos patológicos previamente arquivados, ou estar disposto a se submeter a biópsia de tecido tumoral antes da administração.
6. A presença de pelo menos uma tomografia computadorizada mensurável de acordo com RECIST 1.1 e atendendo aos requisitos para um volume de dose de injeção aceitável (ou o primeiro volume de dose de injeção na Fase IIa) no grupo de dose atual, metástases tumorais que podem ser injetadas sob orientação de ultrassom ( as lesões injetadas são as melhores lesões de carga tumoral importante) e o maior diâmetro basal da lesão injetada (as lesões dos linfonodos têm diâmetros curtos)> 1,5 cm.
7. Resultado de teste positivo para anticorpos do vírus herpes simplex I (HSV-1 IgG ou HSV-1 IgM).
8. Pontuação de status de desempenho ECOG 0-1.
9. Tempo de sobrevivência esperado de mais de 3 meses.
10. função orgânica adequada: 1) rotina de sangue (sem transfusão de sangue ou tratamento com fator estimulador de colônias dentro de 14 dias): ANC ≥ 1,5 × 10^9/L, PLT ≥ 100 × 10^9/L, Hb ≥ 85 g/L, contagem de linfócitos ≥ 1,5 × 10^9/L (para contagem de linfócitos 0,8 × 10^9/L a 1,5 × 10^9/L, o investigador decidiu se deveria se inscrever); 2) função hepática: TBIL ≤ 1,5 × LSN, ALT ≤ 3 × LSN, AST ≤ 3 × LSN; 3) função renal: Cr ≤ 1,5 × LSN e depuração de creatinina ≥ 45ml/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault); 4) função de coagulação: tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN, razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN.
11. indivíduos elegíveis com potencial para engravidar (homens e mulheres) devem concordar em usar um método contraceptivo confiável (método hormonal ou de barreira ou abstinência) durante o estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose (VG161 ou nivolumabe, calculado no último dia de o dia).
12. Pacientes do sexo feminino em idade fértil devem ter um teste de gravidez de sangue negativo 1 dia antes da inscrição.

Critério de exclusão:

- (Qualquer um dos seguintes critérios deve ser excluído)

1. recebeu quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia endócrina, terapia direcionada, imunoterapia e outros medicamentos antitumorais dentro de 4 semanas antes do primeiro uso do medicamento do estudo, dos quais fluorouracil oral e medicamentos direcionados a moléculas pequenas estavam dentro de 2 semanas antes do primeiro uso do medicamento do estudo ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo).
2. recebeu outro tratamento de ensaio clínico não comercializado 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
3. Cirurgia de órgão importante (excluindo biópsia por agulha) ou trauma significativo nas 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
4. Pacientes que receberam corticosteroides sistêmicos (prednisona > 10 mg/dia ou doses equivalentes da mesma classe de medicamentos) ou outros agentes imunossupressores nos 14 dias anteriores à primeira dose do medicamento em estudo; exceto os seguintes: corticosteróides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios; corticosteróides de curto prazo (≤ 10 mg equivalente de prednisona) para profilaxia (por exemplo, prevenção de alergia a agentes de contraste).
5. Vacinação nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
6. As reações adversas do tratamento antitumoral anterior não se recuperaram para a avaliação de grau CTCAE 5.0 ≤ 1 (exceto alopecia e outras toxicidades julgadas pelo investigador como sem risco de segurança).
7. Pacientes com metástase no sistema nervoso central, metástase medular e/ou compressão medular.
8. pacientes com diverticulite ativa ou úlceras gastrointestinais sintomáticas;
9. no período de infecção de recorrência do vírus herpes simplex, e há manifestações clínicas correspondentes, como herpes labial oral, ceratite herpética por herpes, herpes genital, etc., ou há complicações relacionadas à infecção por herpes (ceratite por herpes, encefalite, lesão nervosa, etc. .) e uso intermitente ou prolongado de medicamentos anti-herpes (por exemplo, aciclovir), exceto uso local intermitente.
10. outras infecções ativas não controladas.
11. História de imunodeficiência, incluindo teste de anticorpos HIV positivo e teste de anticorpos positivo para Treponema pallidum.
12. Pacientes com hepatite B crônica ativa ou hepatite C ativa (exceto portadores do vírus da hepatite B, hepatite B estável após tratamento medicamentoso [teste HBV-DNA negativo ou < 50 UI/ml] e pacientes curados com hepatite C [teste HCV RNA negativo]);
13. história de doença cardiovascular grave: 1) arritmia ventricular com necessidade de intervenção clínica; 2) intervalo QTc > 480 ms; 3) Síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares de Grau III ou superior em 6 meses; 4) classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) ≥ II ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40%; 5) hipertensão não controlada após tratamento (conforme julgado pelo investigador).
14. Pacientes com doenças autoimunes ativas ou que tiveram e tiveram doenças autoimunes que podem recorrer (como pneumonia intersticial, colite, hepatite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertireoidismo, hipotireoidismo, incluindo, mas não se limitando a essas doenças ou síndromes, etc.); mas excluindo pacientes com tireoidite autoimune clinicamente estável, hipotireoidismo autoimune tratado com doses estáveis ​​de hormônio de reposição tireoidiano; diabetes tipo I em uso de doses estáveis ​​de insulina; vitiligo ou asma/alergia infantil recuperada e pacientes que não necessitam de qualquer intervenção na idade adulta.
15. Ter recebido imunoterapia e ter experimentado eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (irAEs), como pneumonia relacionada ao sistema imunológico e miocardite, que podem afetar a segurança do medicamento experimental conforme julgado pelo investigador.
16. Pacientes que receberam inibidores do ponto de controle imunológico e desenvolvem reações adversas graves após o tratamento e precisam ser permanentemente incapacitados.
17. Dependência conhecida de álcool ou drogas.
18. Transtornos mentais ou má adesão.
19. Mulheres grávidas ou lactantes.
20. indivíduos com derrame pleural ou derrame pericárdico ou ascite que requerem intervenção clínica.
21. O investigador acredita que o sujeito tem outras doenças sistêmicas graves ou outros motivos e não é adequado para este estudo clínico.