Studio clinico su VG161 combinato con l'iniezione di Nivolumab in pazienti con cancro gastrico metastatico avanzato

Criterio di inclusione:

- (I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per partecipare allo studio)

1. I soggetti devono fornire il consenso informato a questo studio prima dello studio e firmare volontariamente un modulo di consenso informato scritto.
2. di età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi), maschio o femmina.
3. Pazienti con adenocarcinoma metastatico avanzato dello stomaco o della giunzione gastroesofagea confermato da istopatologia o citologia.
4. Secondo le Linee guida per la diagnosi e il trattamento del cancro gastrico (CSCO, versione 2021), i pazienti devono aver precedentemente fallito due o più regimi di trattamento sistemico (che devono includere anticorpi monoclonali anti-PD-1), o i pazienti che non possono continuare il trattamento a causa a reazioni avverse gravi secondo il giudizio dello sperimentatore.
5. Essere in grado di fornire blocchi di paraffina e/o sezioni di tessuti patologici precedentemente archiviati o essere disposti a sottoporsi a biopsia del tessuto tumorale prima della somministrazione.
6. La presenza di almeno una scansione TC misurabile secondo RECIST 1.1 e che soddisfa i requisiti per un volume di dose di iniezione accettabile (o il primo volume di dose di iniezione nella Fase IIa) nel gruppo di dose attuale, metastasi tumorali che possono essere iniettate sotto guida ecografica ( le lesioni iniettate sono le migliori lesioni del carico tumorale maggiore) e il diametro più lungo al basale della lesione iniettata (le lesioni linfonodali sono di diametro corto) > 1,5 cm.
7. Risultato positivo del test per gli anticorpi del virus I dell'herpes simplex (IgG HSV-1 o IgM HSV-1).
8. Punteggio dello stato di prestazione ECOG 0-1.
9. Tempo di sopravvivenza previsto superiore a 3 mesi.
10. funzione organica adeguata: 1) routine ematica (nessuna trasfusione di sangue o trattamento con fattori stimolanti le colonie entro 14 giorni): ANC ≥ 1,5 × 10^9/L, PLT ≥ 100 × 10^9/L, Hb ≥ 85 g/L, conta dei linfociti ≥ 1,5 × 10^9/L (per una conta dei linfociti compresa tra 0,8 × 10^9/L e 1,5 × 10^9/L, lo sperimentatore ha valutato se arruolarsi); 2) funzionalità epatica: TBIL ≤ 1,5 × ULN, ALT ≤ 3 × ULN, AST ≤ 3 × ULN; 3) funzionalità renale: Cr ≤ 1,5 × ULN e clearance della creatinina ≥ 45 ml/min (calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault); 4) funzione della coagulazione: tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN, rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN.
11. i soggetti idonei in età fertile (uomini e donne) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile (metodo ormonale o di barriera o astinenza) durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose (VG161 o nivolumab, calcolato al più tardi tra il giorno).
12. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza sul sangue negativo entro 1 giorno prima dell'arruolamento.

Criteri di esclusione:

- (Uno dei seguenti criteri deve essere escluso)

1. hanno ricevuto chemioterapia, radioterapia, terapia biologica, terapia endocrina, terapia mirata, immunoterapia e altri farmaci antitumorali entro 4 settimane prima del primo utilizzo del farmaco in studio, di cui fluorouracile orale e farmaci mirati a piccole molecole entro 2 settimane prima del primo utilizzo del farmaco in studio o entro 5 emivite del farmaco (a seconda di quale dei due periodi fosse più lungo).
2. hanno ricevuto altri trattamenti di sperimentazione clinica non commercializzati entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
3. Intervento chirurgico d'organo maggiore (esclusa la biopsia con ago) o trauma significativo entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
4. Pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi sistemici (prednisone > 10 mg/die o dosi equivalenti della stessa classe di farmaci) o altri agenti immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio; ad eccezione dei seguenti: corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori; corticosteroidi a breve termine (≤ 10 mg di prednisone equivalente) per la profilassi (ad esempio, prevenzione dell'allergia ai mezzi di contrasto).
5. Vaccinazione entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
6. Le reazioni avverse del precedente trattamento antitumorale non sono tornate al grado CTCAE 5.0 ≤ 1 (ad eccezione dell'alopecia e di altre tossicità ritenute dallo sperimentatore prive di rischi per la sicurezza).
7. Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale, metastasi del midollo spinale e/o compressione del midollo spinale.
8. pazienti con diverticolite attiva o ulcere gastrointestinali sintomatiche;
9. nel periodo di recidiva dell'infezione da virus dell'herpes simplex e vi sono manifestazioni cliniche corrispondenti, come herpes labiale orale, herpes cheratite erpetica, herpes genitale, ecc., o vi sono complicazioni correlate all'infezione da herpes (cheratite da herpes, encefalite, lesioni dei nervi, ecc.) .), e uso intermittente o a lungo termine di farmaci anti-herpes (ad es. aciclovir), ad eccezione dell'uso locale intermittente.
10. altre infezioni attive non controllate.
11. Storia di immunodeficienza, incluso test positivo per gli anticorpi HIV e test positivo per gli anticorpi Treponema pallidum.
12. Pazienti con epatite B cronica attiva o epatite C attiva (eccetto portatori del virus dell'epatite B, pazienti con epatite B stabile dopo trattamento farmacologico [test HBV-DNA negativo o < 50 UI/ml] e pazienti con epatite C guariti [test HCV RNA negativo]);
13. storia di grave malattia cardiovascolare: 1) aritmia ventricolare che richiede intervento clinico; 2) intervallo QTc > 480 ms; 3) Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, ictus o altri eventi cardiovascolari di Grado III o superiore entro 6 mesi; 4) classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) ≥ II o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40%; 5) ipertensione non controllata dopo il trattamento (a giudizio dello sperimentatore).
14. Pazienti con malattie autoimmuni attive o che hanno avuto e hanno avuto malattie autoimmuni che possono ripresentarsi (come polmonite interstiziale, colite, epatite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo, incluse ma non limitate a queste malattie o sindromi, ecc.); ma escludendo i pazienti con tiroidite autoimmune clinicamente stabile, ipotiroidismo autoimmune-mediato trattati con dosi stabili di ormone tiroideo sostitutivo; diabete di tipo I che utilizza dosi stabili di insulina; vitiligine o asma/allergia infantile guarita e pazienti che non necessitano di alcun intervento in età adulta.
15. Aver ricevuto immunoterapia e aver manifestato eventi avversi immuno-correlati (irAE) come polmonite immuno-correlata e miocardite, che potrebbero influenzare la sicurezza del farmaco sperimentale secondo il giudizio dello sperimentatore.
16. Pazienti che hanno ricevuto inibitori del checkpoint immunitario e sviluppano gravi reazioni avverse dopo il trattamento e necessitano di essere permanentemente disabili.
17. Dipendenza nota da alcol o droghe.
18. Disturbi mentali o scarsa compliance.
19. Donne in gravidanza o in allattamento.
20. soggetti con versamento pleurico o pericardico o ascite che richiedono un intervento clinico.
21. Lo sperimentatore ritiene che il soggetto abbia altre malattie sistemiche gravi o altri motivi e non sia idoneo a questo studio clinico.