Um estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia na perda de peso do K-757 sozinho e em combinação com o K-833

Critério de inclusão:

1. Compreenda os procedimentos do estudo e concorde em participar, fornecendo consentimento informado por escrito antes das atividades relacionadas ao estudo. Atividades relacionadas ao ensaio são quaisquer procedimentos realizados como parte do ensaio, incluindo atividades para determinar a adequação para o ensaio.
2. Estar disposto e ser capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo, todos os procedimentos e restrições do estudo, incluindo seguir os requisitos da dieta do estudo.
3. Ser homem ou mulher, com idade entre 18 e 70 anos, inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
4. Ter um índice de massa corporal (IMC) de 30,0 a <40,0. kg/m2, inclusive.
5. História de pelo menos um esforço dietético malsucedido auto-relatado para perder peso corporal.
6. Estar com peso estável (variação <5%) nos últimos 3 meses (por relatório do assunto).
7. Ser não fumante ou ter fumado ≤10 cigarros por semana durante pelo menos 3 meses e concorda em não exceder esse valor durante a participação no estudo; não utilizou outros produtos que contenham nicotina (por ex. outras formas de tabaco, adesivo de nicotina, cigarros eletrônicos, vapes) por pelo menos 3 meses e concorda em se abster de tais produtos durante a participação no estudo.

8. Atenda aos seguintes requisitos:

   1. É um homem que concorda com todos os seguintes itens:

      • Usar um método contraceptivo apropriado, incluindo um preservativo que deve incluir creme ou geleia espermicida, desde a primeira dose do medicamento em estudo até 14 dias após a última dose do medicamento em estudo. Um sujeito do sexo masculino submetido a um procedimento de vasectomia deve seguir as mesmas restrições que um homem não vasectomizado.
      • Se a parceira estiver grávida, usar camisinha
      • Não doar esperma da primeira dose do medicamento em estudo até 14 dias após a última dose do medicamento em estudo.

      OU

   2. Uma mulher sem potencial para engravidar é definida por pelo menos um dos seguintes critérios:

      • Pós-menopausa (idade> 45 anos e com um mínimo de 12 meses de amenorreia espontânea com um nível sérico de hormônio folículo estimulante (FSH) de triagem na faixa da menopausa estabelecida para o laboratório central.
      • Pós-histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, com base na lembrança do histórico médico do sujeito.

      OU

   3. É uma mulher com potencial reprodutivo e:

      • concorda em não doar óvulos da primeira dose do medicamento do estudo até 14 dias após a última dose do medicamento do estudo.
      • concorda em permanecer abstinente de atividades heterossexuais ou

      • concorda em usar (ou fazer com que seu parceiro use) um método anticoncepcional que seja altamente eficaz e tenha baixa dependência do usuário desde a primeira dose do medicamento do estudo até 14 dias após a última dose do medicamento do estudo. Os métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade são:

        • Implante apenas com progestagénio (por ex. implante de etonogestrel)
        • Dispositivo intrauterino (DIU)
        • Sistema intrauterino de liberação de hormônio (SIU)
        • Oclusão tubária bilateral
        • Parceiro vasectomizado

Critério de exclusão:

Relacionado à glicemia:

1. Tem hemoglobina A1c (HbA1c) ≥6,5% (48 mmol/mol), conforme medido pelo laboratório central na triagem.
2. Tem histórico de doença endócrina clinicamente significativa, incluindo DM2. Nota: Uma história de hipotireoidismo não requer exclusão se o indivíduo estiver em uso de uma dose estável de reposição hormonal da tireoide (tiroxina) por pelo menos 3 meses antes da triagem e se a triagem do hormônio estimulador da tireoide (TSH) estiver dentro do normal do laboratório central. faixa.
3. Tem história de diabetes mellitus tipo 1 ou tipo 2.

4. Recebeu tratamento com qualquer agente(s) redutor(es) de glicose nos 90 dias anteriores à triagem.

   Relacionado à obesidade:

5. Teve tratamento com qualquer medicamento aprovado para o tratamento da obesidade ou qualquer agente experimental sendo testado para tratamento da obesidade nos últimos 6 meses antes da triagem.
6. Foi tratado/utilizado qualquer outro medicamento, suplemento ou dispositivo com a finalidade de promover a perda de peso (independentemente de serem aprovados ou promovidos com a finalidade de perda de peso) nos 90 dias anteriores à triagem.
7. Tratamento com qualquer agonista do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) nos 6 meses anteriores.
8. Participação num programa organizado de redução de peso (por ex. Vigilantes do Peso) dentro de 90 dias após a triagem.
9. Teve um tratamento anterior ou planejado (durante o período experimental) para obesidade com cirurgia ou dispositivo para perda de peso. Nota: Lipoaspiração e/ou abdominoplastia prévia não são excludentes se realizadas >2 anos antes da triagem).
10. Tem doença da tireoide não controlada, definida como hormônio estimulador da tireoide (TSH) fora (acima ou abaixo) do intervalo de referência do laboratório central na triagem ou tem qualquer histórico de doença de Grave.

11. A obesidade é induzida por um distúrbio endócrino (por ex. doença de Cushing).

    Saúde mental:

12. Tem história de transtorno depressivo maior nos 2 anos anteriores à triagem, a menos que todos os critérios a seguir sejam atendidos:

    1. o transtorno depressivo sempre foi unipolar (sem história de mania ou hipomania)
    2. na opinião do investigador, os sintomas depressivos permaneceram estáveis ​​e bem controlados por ≥ 2 anos antes da triagem.
    3. quaisquer regimes de tratamento com medicamentos antidepressivos (medicamentos e doses) permaneceram estáveis ​​por ≥6 meses antes da triagem.
13. Tem qualquer história de outro transtorno psiquiátrico grave (por exemplo, esquizofrenia, transtorno bipolar) que não foi claramente atribuível a um evento intercorrente/circunstância de vida, autolimitado e totalmente resolvido ≥1 ano antes da triagem.
14. Na triagem do Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9), tem pontuação geral ≥15 ou tem pontuação >0 para a Questão # 9 (Pensamentos de que seria melhor você morrer ou se machucar).
15. Tem algum histórico de tentativa de suicídio ou comportamento suicida ao longo da vida. Nota: O comportamento suicida inclui quaisquer atos/preparação para fazer uma tentativa de suicídio, quer a tentativa nunca seja iniciada ou seja iniciada, mas interrompida por si mesmo ou por outra pessoa.
16. Uso de qualquer agente antipsicótico para qualquer finalidade dentro de 2 anos antes da triagem.

17. Uso de classes proibidas de agentes antidepressivos, para qualquer finalidade, dentro de 6 meses após a triagem. Nota: O uso de classes permitidas de agentes antidepressivos é permitido apenas se o regime antidepressivo (agentes e doses) tiver permanecido estável por ≥6 meses antes da triagem e não há previsão de mudança durante o período experimental.

    Segurança geral:

18. Tem uma história recente (nos últimos 3 anos da consulta de triagem) ou diagnóstico atual de anormalidades ou doenças hematológicas, imunológicas, renais, respiratórias, neurológicas ou geniturinárias clinicamente significativas.
19. Tem história recente (nos últimos 3 anos após a consulta de triagem) ou diagnóstico atual de qualquer uma das seguintes doenças gastrointestinais relacionadas: obstrução intestinal, perfuração GI, aderências, colite por Clostridium difficile ou teve sangramento GI inexplicável recente dentro de 3 meses antes da triagem.
20. Tem história de pancreatite (aguda ou crônica), gastroparesia, colite isquêmica, doença inflamatória intestinal (DII) ou doença celíaca.
21. Tem história pessoal ou relativa de primeiro grau de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 ou carcinoma medular de tireoide.
22. Tem uma taxa de filtração glomerular estimada pela triagem (TFGe) estimada com a equação de modificação da dieta na doença renal (MDRD) de <60 ml/min/1,73 m2.
23. Tem histórico de neoplasias malignas nos últimos 5 anos antes da triagem. Câncer de pele de células basais e escamosas e qualquer carcinoma in situ são permitidos se tiverem recebido tratamento e acompanhamento consistente com o padrão local de atendimento.
24. Tem qualquer histórico de doença cardiovascular, incluindo angina de peito estável e instável, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, descompensação cardíaca, arritmias clinicamente significativas, distúrbios de condução clinicamente significativos ou qualquer história ou insuficiência cardíaca.
25. Tem alguma cirurgia agendada durante o estudo, exceto pequenos procedimentos cirúrgicos, na opinião do investigador.
26. Tem histórico de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
27. Tem qualquer doença hepática ativa que não seja doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), ou qualquer doença da vesícula biliar que tenha estado ativa/sintomática dentro de 6 meses após a triagem.
28. Tem um resultado de teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (Ag), anticorpo do vírus da hepatite C ou anticorpo do HIV, na visita de triagem. Nota: Participantes com sorologia positiva para vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C podem ser inscritos se a reação em cadeia da polimerase quantitativa para o vírus da hepatite B ou ácido ribonucleico do vírus da hepatite C for negativa.
29. Tem alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase (ALT ou AST) >2,0X limite superior do normal (ULN) ou bilirrubina total >1,5X LSN na consulta de triagem. Nota: Uma bilirrubina isolada >1,5X LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta estiver dentro da faixa normal laboratorial.
30. Tem amilase ou lipase sérica >1,2X o LSN na consulta de triagem.
31. Tem um valor de triglicerídeos >600mg/dL na consulta de triagem (se o valor for ≥600 mg/dL e a amostra foi obtida sem jejum, uma determinação repetida em jejum pode ser obtida para avaliar a elegibilidade).
32. Tem intervalo QT corrigido para a fórmula de Fridericia (QTcF) >450 milissegundos (mseg) para homens e >470 mseg para mulheres na triagem.

33. Tem um valor médio para pressão arterial sistólica semi-reclinada triplicada >160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PA) >95 mmHg medida após pelo menos 10 minutos em repouso na visita de triagem.

    Nota: Se a PA de um sujeito for excludente na primeira avaliação em triplicado na visita de triagem, ele poderá ter 1 avaliação de PA em triplicado repetida nessa visita após outro descanso de pelo menos 10 minutos.

    Se a PA de um participante for excludente em 2 avaliações na visita de triagem, o investigador pode, a seu critério, ajustar e/ou adicionar medicamentos anti-hipertensivos e reavaliar a PA em triplicado até duas vezes antes da dosagem na visita de randomização (Visita 2 ). Os regimes anti-hipertensivos devem ser ≤2 agentes que não incluam verapamil.

    Se a PA de um participante for excludente na visita de triagem e na visita de randomização (Visita 2), eles deverão ser excluídos.

34. Tem histórico conhecido ou suspeita de abuso de álcool ou drogas recreativas na triagem.
35. Teve consumo excessivo de álcool nos 6 meses anteriores à triagem (> 14 drinques/semana para homens e > 7 drinques/semana para mulheres, onde eu bebo = 5 onças [150 mL] de vinho ou 12 onças [360 mL] de cerveja ou 1,5 onças [45 mL] de bebidas destiladas) ou uso de drogas leves (como maconha ou qualquer substância contendo tetrahidrocanabinol (THC) ou canabidiol (CBD)) dentro de 3 meses antes da triagem, ou drogas pesadas (como cocaína) dentro de 6 meses antes da triagem.
36. Tem um teste de drogas positivo na triagem.
37. Tem hipersensibilidade conhecida ou suspeita a produtos em estudo ou produtos relacionados.
38. Tem histórico de múltiplas alergias significativas e/ou graves (por exemplo, alergia alimentar, medicamentosa, ao látex) ou teve uma reação anafilática ou intolerância significativa a medicamentos ou alimentos prescritos ou não prescritos.
39. Tem participação anterior neste ensaio. A participação é definida como consentimento informado assinado.
40. Participou de qualquer ensaio clínico de um medicamento experimental aprovado ou não aprovado nos 90 dias anteriores à triagem.
41. Foi submetido a uma grande cirurgia ou doou ou perdeu 1 unidade de sangue (aproximadamente 500 mL) nas 4 semanas anteriores à visita de triagem.
42. É uma mulher que está grávida, amamentando ou pretende engravidar durante o curso planejado do estudo. Nota: Os participantes devem ter um teste sérico de gravidez negativo (β-gonadotrofina coriônica humana (β-hCG)) realizado pelo laboratório central antes da inscrição no estudo e antes da visita de randomização.
43. Atualmente viola os requisitos do estudo para medicamentos concomitantes proibidos e permitidos ou prevê-se que viole esses requisitos durante a participação no estudo.
44. Apresentar qualquer distúrbio, relutância ou incapacidade, não abrangido por nenhum dos demais critérios de exclusão, que na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito ou o cumprimento do protocolo.
45. É incapaz ou não deseja seguir o aconselhamento nutricional e de atividade física do estudo e abster-se de estratégias alternativas de modificação do estilo de vida durante a participação no estudo.
46. É funcionário ou parente imediato (por exemplo, cônjuge, pai, filho, irmão) do Patrocinador ou local de estudo.

Nota: A nova triagem/reteste não é permitida, a menos que especificado acima.