Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia nella perdita di peso del K-757 da solo e in combinazione con K-833

Criterio di inclusione:

1. Comprendere le procedure dello studio e accettare di partecipare fornendo il consenso informato scritto prima delle attività correlate allo studio. Le attività correlate alla sperimentazione sono tutte le procedure eseguite come parte della sperimentazione, comprese le attività volte a determinare l'idoneità alla sperimentazione.
2. Essere disposti e in grado di rispettare il programma delle visite dello studio, tutte le procedure e le restrizioni dello studio, incluso il rispetto dei requisiti della dieta dello studio.
3. Essere un maschio o una femmina, di età compresa tra 18 e 70 anni compresi, al momento della firma del consenso informato.
4. Avere un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 30,0 e <40,0. kg/m2 compreso.
5. Storia di almeno uno sforzo dietetico infruttuoso auto-riferito per perdere peso corporeo.
6. Essere stabile in termini di peso (variazione <5%) negli ultimi 3 mesi (per rapporto del soggetto).
7. Essere un non fumatore o aver fumato ≤10 sigarette a settimana per almeno 3 mesi e accettare di non superare questo limite per la durata della partecipazione allo studio; non ha utilizzato altri prodotti contenenti nicotina (ad es. altre forme di tabacco, cerotti alla nicotina, sigarette elettroniche, vaporizzatori) per almeno 3 mesi e accetta di astenersi da tali prodotti durante tutta la partecipazione allo studio.

8. Soddisfare i seguenti requisiti:

   1. È un maschio che accetta tutto quanto segue:

      • Utilizzare un metodo contraccettivo appropriato, compreso un preservativo che deve includere crema o gelatina spermicida, dalla prima dose del farmaco in studio fino a 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Un soggetto di sesso maschile che ha subito un intervento di vasectomia deve seguire le stesse restrizioni di un uomo non vasectomizzato.
      • Se la partner è incinta, usare il preservativo
      • Non donare lo sperma dalla prima dose del farmaco in studio fino a 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

      O

   2. È una donna in età non fertile definita da almeno 1 dei seguenti criteri:

      • In postmenopausa (di età superiore a 45 anni e con un minimo di 12 mesi di amenorrea spontanea con un livello sierico di screening dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo della menopausa stabilito per il laboratorio centrale.
      • Post-isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale, in base al ricordo della storia medica del soggetto.

      O

   3. È una femmina con potenziale riproduttivo e:

      • accetta di non donare ovuli dalla prima dose del farmaco in studio fino a 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
      • accetta di astenersi dall'attività eterosessuale o

      • accetta di utilizzare (o far utilizzare al proprio partner) un metodo contraccettivo che sia altamente efficace e abbia una bassa dipendenza da parte dell'utente dalla prima dose del farmaco in studio fino a 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I metodi accettabili di controllo delle nascite sono:

        • Impianto di solo progestinico (ad es. impianto di etonogestrel)
        • Dispositivo intrauterino (IUD)
        • Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
        • Occlusione tubarica bilaterale
        • Partner vasectomizzato

Criteri di esclusione:

Correlati alla glicemia:

1. Ha un valore di emoglobina A1c (HbA1c) ≥ 6,5% (48 mmol/mol) misurato dal laboratorio centrale allo screening.
2. Ha una storia di malattia endocrina clinicamente significativa incluso T2DM. Nota: una storia di ipotiroidismo non richiede l'esclusione se il soggetto ha assunto una dose stabile di terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo (tiroxina) per almeno 3 mesi prima dello screening e l'ormone stimolante la tiroide (TSH) di screening rientra nei valori normali del laboratorio centrale allineare.
3. Ha una storia di diabete mellito di tipo 1 o di tipo 2.

4. Trattamento con qualsiasi agente ipoglicemizzante entro 90 giorni prima dello screening.

   Correlati all’obesità:

5. Trattamento con qualsiasi farmaco approvato per il trattamento dell'obesità o qualsiasi agente sperimentale testato per il trattamento dell'obesità negli ultimi 6 mesi prima dello screening.
6. È stato trattato con/usato qualsiasi altro farmaco, integratore o dispositivo allo scopo di promuovere la perdita di peso (indipendentemente dal fatto che siano approvati o promossi a scopo di perdita di peso) nei 90 giorni precedenti lo screening.
7. Trattamento con qualsiasi agonista del recettore del peptide-1 (GLP-1) simile al glucagone nei 6 mesi precedenti.
8. Partecipazione a un programma organizzato di riduzione del peso (ad es. Weight Watchers) entro 90 giorni dallo screening.
9. Ha avuto un trattamento precedente o pianificato (durante il periodo di prova) per l'obesità con un intervento chirurgico o un dispositivo per la perdita di peso. Nota: una precedente liposuzione e/o un'addominoplastica non sono esclusive se eseguite >2 anni prima dello screening).
10. Presenta una malattia della tiroide non controllata, definita come ormone stimolante la tiroide (TSH) al di fuori (sopra o sotto) dell'intervallo di riferimento del laboratorio centrale allo screening o ha una storia di malattia di Grave.

11. L’obesità è indotta da un disturbo endocrino (ad es. malattia di Cushing).

    Salute mentale:

12. Ha una storia di disturbo depressivo maggiore nei 2 anni precedenti lo screening, a meno che non siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

    1. il disturbo depressivo è sempre stato unipolare (nessuna storia di mania o ipomania)
    2. secondo l'opinione dello sperimentatore, i sintomi depressivi erano stabili e ben controllati per ≥ 2 anni prima dello screening.
    3. eventuali regimi di trattamento farmacologico antidepressivo (farmaci e dosi) sono rimasti stabili per ≥ 6 mesi prima dello screening.
13. Ha una storia di altri disturbi psichiatrici gravi (ad es. Schizofrenia, disturbo bipolare) che non erano chiaramente attribuibili a un evento/circostanza di vita intercorrente, autolimitati e completamente risolti ≥ 1 anno prima dello screening.
14. Nello screening Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9), ha un punteggio complessivo ≥ 15 o ha un punteggio > 0 per la domanda n. 9 (Pensieri che sarebbe meglio morire o farsi del male).
15. Ha una storia di tentativi di suicidio o comportamenti suicidari. Nota: il comportamento suicidario include qualsiasi atto/preparazione verso un tentativo di suicidio, sia che il tentativo non sia mai iniziato o sia iniziato ma interrotto da se stessi o da un'altra persona.
16. Uso di qualsiasi agente antipsicotico per qualsiasi scopo entro 2 anni prima dello screening.

17. Uso di classi vietate di agenti antidepressivi, per qualsiasi scopo, entro 6 mesi dallo screening. Nota: l'uso di classi consentite di agenti antidepressivi è consentito solo se il regime antidepressivo (agenti e dosi) è rimasto stabile per ≥ 6 mesi prima dello screening e non si prevede che cambi durante il periodo di sperimentazione.

    Sicurezza generale:

18. Ha una storia recente (entro gli ultimi 3 anni dalla visita di screening) o una diagnosi attuale di anomalie o malattie ematologiche, immunologiche, renali, respiratorie, neurologiche o genitourinarie clinicamente significative.
19. Ha una storia recente (entro gli ultimi 3 anni dalla visita di screening) o una diagnosi attuale di una qualsiasi delle seguenti malattie correlate al tratto gastrointestinale (gastro intestinale): ostruzione intestinale, perforazione gastrointestinale, aderenze, colite da Clostridium difficile o ha avuto recente sanguinamento gastrointestinale inspiegabile entro 3 mesi prima dello screening.
20. Ha una storia di pancreatite (acuta o cronica), gastroparesi, colite ischemica, malattia infiammatoria intestinale (IBD) o malattia celiaca.
21. Ha una storia personale o relativa di primo grado di neoplasia endocrina multipla di tipo 2 o di carcinoma midollare della tiroide.
22. Ha una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) stimata con l'equazione Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) <60 ml/min/1,73 m2.
23. Ha una storia di neoplasie maligne negli ultimi 5 anni prima dello screening. Il cancro cutaneo a cellule basali e squamose e qualsiasi carcinoma in situ sono ammessi se hanno ricevuto un trattamento e un follow-up coerenti con lo standard di cura locale.
24. Ha una storia di malattia cardiovascolare inclusa angina pectoris stabile e instabile, infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio, ictus, scompenso cardiaco, aritmie clinicamente significative, disturbi della conduzione clinicamente significativi o qualsiasi storia di insufficienza cardiaca.
25. È previsto un intervento chirurgico per la durata dello studio, ad eccezione di interventi chirurgici minori, a giudizio dello sperimentatore.
26. Ha una storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
27. Presenta una malattia epatica attiva diversa dalla steatosi epatica non alcolica (NAFLD) o qualsiasi malattia della colecisti che sia stata attiva/sintomatica entro 6 mesi dallo screening.
28. Ha un risultato positivo al test per l'antigene di superficie dell'epatite B (Ag), per gli anticorpi del virus dell'epatite C o per gli anticorpi dell'HIV alla visita di screening. Nota: i partecipanti con sierologia positiva per il virus dell'epatite B o per il virus dell'epatite C possono essere arruolati se la reazione a catena della polimerasi quantitativa per il virus dell'epatite B o l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C è negativa.
29. Presenta alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi (ALT o AST) >2,0 volte il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina totale >1,5 volte ULN alla visita di screening. Nota: una bilirubina isolata >1,5X ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta rientra nell'intervallo normale di laboratorio.
30. Presenta amilasi o lipasi sierica >1,2 volte l'ULN alla visita di screening.
31. Ha un valore di trigliceridi >600 mg/dl alla visita di screening (se il valore è ≥600 mg/dl e il campione è stato ottenuto senza digiuno, è possibile ottenere una determinazione a digiuno ripetuto per valutare l'idoneità).
32. Presenta un intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia (QTcF) >450 millisecondi (msec) per i maschi e >470 msec per le femmine allo screening.

33. Ha un valore medio per la pressione arteriosa sistolica in triplicato semi-reclinato >160 mmHg e/o la pressione arteriosa diastolica (PA) >95 mmHg misurata dopo almeno 10 minuti a riposo durante la visita di screening.

    Nota: se la PA di un soggetto è determinante alla prima valutazione triplicata della visita di screening, è possibile che venga ripetuta 1 valutazione triplicata della PA in quella visita dopo un altro riposo di almeno 10 minuti.

    Se la PA di un partecipante è esclusiva in 2 valutazioni alla visita di screening, lo sperimentatore può, a sua discrezione, aggiustare e/o aggiungere farmaci antipertensivi e rivalutare in triplicato la PA fino a due volte prima della somministrazione alla visita di randomizzazione (Visita 2 ). I regimi antipertensivi devono essere costituiti da ≤2 agenti che non includano verapamil.

    Se la PA di un partecipante è esclusiva alla visita di screening e alla visita di randomizzazione (Visita 2), è necessario escluderlo.

34. Anamnesi nota o sospetto abuso di alcol o droghe ricreative allo screening.
35. Ha consumato eccessivo alcol nei 6 mesi precedenti lo screening (>14 drink/settimana per gli uomini e >7 drink/settimana per le donne, dove ho bevuto = 5 once [150 ml] di vino o 12 once [360 ml] di birra o 45 ml di superalcolici) o uso di droghe leggere (come marijuana o qualsiasi sostanza contenente tetraidrocannabinolo (THC) o cannabidiolo (CBD)) entro 3 mesi prima dello screening, o droghe pesanti (come cocaina) entro 6 mesi prima dello screening.
36. Ha un test antidroga positivo allo screening.
37. Ha un'ipersensibilità nota o sospetta ai prodotti in prova o ai prodotti correlati.
38. Ha una storia di allergie multiple significative e/o gravi (ad esempio, cibo, farmaci, allergia al lattice) o ha avuto una reazione anafilattica o un'intolleranza significativa a farmaci o alimenti soggetti a prescrizione o senza prescrizione medica.
39. Ha già partecipato a questo studio. La partecipazione è definita come consenso informato firmato.
40. Ha partecipato a qualsiasi sperimentazione clinica di un medicinale sperimentale approvato o non approvato entro 90 giorni prima dello screening.
41. Ha subito un intervento chirurgico importante o ha donato o perso 1 unità di sangue (circa 500 ml) entro 4 settimane prima della visita di screening.
42. È una donna che è incinta, che allatta o intende rimanere incinta durante il corso previsto dello studio. Nota: i partecipanti devono avere un test di gravidanza su siero negativo (β-gonadotropina corionica umana (β-hCG)) eseguito dal laboratorio centrale prima dell'arruolamento nello studio e prima della visita di randomizzazione.
43. Attualmente viola i requisiti dello studio per i farmaci concomitanti vietati e consentiti o si prevede che violi tali requisiti durante la partecipazione allo studio.
44. Presenta disturbi, riluttanza o incapacità, non coperti da nessuno degli altri criteri di esclusione, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero mettere a repentaglio la sicurezza del soggetto o il rispetto del protocollo.
45. Non è in grado o non è disposto a seguire la consulenza nutrizionale e sull'attività fisica dello studio e ad astenersi da strategie alternative di modifica dello stile di vita durante la partecipazione allo studio.
46. È un dipendente o un familiare stretto (ad esempio, coniuge, genitore, figlio, fratello) dello Sponsor o del centro di studio.

Nota: il nuovo screening/ritest non è consentito se non diversamente specificato sopra.