Tratamento de malformações cavernosas hemorrágicas do tronco cerebral com sirolimus: um estudo piloto (CALM)

Experimental: Grupo de sirolimus em dose baixa

Os participantes receberão sirolimus oral com uma concentração sanguínea alvo de 3-7ng/ml continuamente durante 12 meses

Medicamento: Sirolimo

O sirolimus é um inibidor de mTORC1 que recebeu aprovação da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e foi recentemente usado com sucesso para tratar malformações linfáticas e malformações venosas/linfáticas associadas às mesmas mutações PIK3CA GOF.

Outros nomes:

• Rapamicina

Comparador de Placebo: Grupo de controle placebo

Os participantes receberão placebo oral (formulação de amido) por 12 meses.

Medicamento: Floco de amido

O placebo é composto de amido e é formulado em 0,5 gramas por comprimido.

Experimental: Grupo de sirolimus em altas doses

Os participantes receberão sirolimus oral com uma concentração sanguínea alvo de 9-15ng/ml continuamente por 12 meses.

Medicamento: Sirolimo

O sirolimus é um inibidor de mTORC1 que recebeu aprovação da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e foi recentemente usado com sucesso para tratar malformações linfáticas e malformações venosas/linfáticas associadas às mesmas mutações PIK3CA GOF.

Outros nomes:

• Rapamicina

O resultado primário é explorar a segurança do sirolimus no tratamento de BSCMs.

Um evento adverso grave é um EAG que ocorre durante qualquer fase do estudo e que preenche um ou mais dos seguintes critérios:

eu. Resulta em morte, ii. É fatal, iii. Requer internação hospitalar ou prolongamento da hospitalização existente, iv. Resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa ou perturbação substancial da capacidade de realizar funções normais da vida, v. É um evento médico importante que pode colocar em risco o paciente ou exigir intervenção médica para prevenir um dos resultados listados acima.

A SAE será avaliada em cada visita de acompanhamento (15 dias, 2 meses, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses). Durante o ensaio, os participantes podem relatar prontamente possíveis EAGs à equipe de pesquisa por telefone. Estabeleceremos comunicação contínua e em tempo real com os pacientes por telefone, facilitando o relato 24 horas por dia de possíveis desfechos ou reações adversas aos investigadores do ensaio clínico.

Mediremos a tolerabilidade do sirolimus no manejo de BSCMs.

Com base na experiência clínica anterior e nos relatórios de ensaios com sirolimus, os eventos adversos (EA) incluíram úlceras orais, infecções do trato respiratório superior, dores de cabeça, doenças respiratórias, estomatite, convulsões e febre. Outros EAs comumente relatados são náuseas, vômitos, fadiga, tontura, diarreia e reações alérgicas leves, como erupção cutânea ou coceira. Também foram observadas infecções menores, distúrbios gastrointestinais leves e flutuações na pressão arterial ou na frequência cardíaca.

Efeito Adverso Imprevisto do Dispositivo (UADE): Qualquer efeito adverso grave para a saúde ou segurança ou qualquer problema ou morte com risco de vida causado por ou associado ao sirolimus, se esse efeito, problema ou morte não tiver sido previamente identificado em natureza, gravidade ou grau de incidência no plano de investigação, ou qualquer outro problema grave imprevisto associado ao sirolimus relacionado com os direitos, segurança ou bem-estar dos indivíduos.

Mediremos a ocorrência de ICH recorrente do BSCM dentro de 24 meses.

um. O resultado primário de eficácia será a ocorrência de HIC recorrente do BSCM dentro de 24 meses. A HIC é definida como a presença de nova disfunção neurológica focal ou novos sintomas de dor de cabeça, e confirmada por exames de tomografia computadorizada/RM de crânio indicando nova hemorragia cerebral atribuída à BSCM. Se ocorrer o resultado primário de eficácia, a cirurgia será considerada para participantes com uma segunda ICH durante o acompanhamento. A radiocirurgia ou o tratamento conservador também podem ser considerados para pacientes com alto risco de intervenção cirúrgica.

Mediremos os resultados de eficácia na RM

Um resultado secundário de eficácia será a mudança na suscetibilidade magnética usando ressonância magnética de mapeamento quantitativo de suscetibilidade (QSM)34 24 meses após a randomização. Estudos recentes descreveram a viabilidade, confiabilidade e validade do QSM como biomarcador para o efeito de drogas na MCC.

Mediremos vários a qualidade de vida

Qualidade de vida (pontuação mRS e escala do questionário de cinco dimensões EuroQOL (EQ-5D)) dentro de 24 meses após a inscrição